Langetermijn effecten van XTC gebruik

Discussion in 'XTC' started by Alfa, Oct 12, 2004.

  1. Alfa

    Alfa Productive Insomniac Staff Member Administrator

    Reputation Points:
    14,298
    Messages:
    38,293
    Joined:
    Jan 14, 2003
    117 y/o from The Netherlands
    Langetermijneffecten van XTC
    E.J.M. Pennings
    J.B.G. Eilering
    F.A. de Wolff

    Langetermijneffecten van XTC
    2 Colofon
    Auteurs
    Dr E.J.M. Pennings, neurobiochemicus - toxicoloog
    Drs J.B.G. Eilering, medisch bioloog
    Prof. Dr F.A. de Wolff, klinisch chemicus - toxicoloog
    Correspondentie
    Leids Universitair Medisch Centrum
    Klinische Farmacie en Toxicologie
    Laboratorium voor Toxicologie
    Postzone L1-P
    Postbus 9600
    2300 Research Chemical LEIDEN
    Tel.: 071 – 526 2202
    Fax: 071 – 526 6759
    E-mail: [email protected]
    Verantwoording
    Rapport vervaardigd in opdracht van het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en
    Sport. 62 pagina’s inclusief 149 literatuurreferenties.
    ISBN: 90-803882-9-7
    3
    Inhoud
    Samenvatting 5
    Conclusies
    Aanbevelingen
    Summary 9
    Conclusions
    Recommendations
    1. Inleiding 13
    1. Factoren die het onderzoek bemoeilijken
    2. Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren 17
    3. Langetermijneffecten van XTC bij de mens 21
    3.1 Parameters van het functioneren van het serotonerge systeem
    3.2 Neurobiochemische metingen
    5-Hydroxyindolazijnzuur in de liquor cerebrospinalis
    Neuro-endocriene hormonen na provocatie
    3.3 Neuromorfologische metingen met beeldvormende technieken
    Serotoninetransporteiwit
    Serotoninereceptoren
    Volume en doorbloeding van de hersenen
    Merkstoffen van zenuwcellen en gliacellen
    Opname en verdeling van glucose in de hersenen
    3.4 Neurofysiologische metingen
    Electro-encephalografie
    Slaappatroon
    Eetlust
    Seksueel gedrag
    3.5 Neuropsychologische metingen
    Leer- en geheugenprestaties
    Stemming
    Angst en paniek
    Impulsiviteit en sensatiezucht
    Agressiviteit en vijandigheid
    4. Schatting van de neurotoxische dosis van MDMA voor de mens 37
    4
    5. Discussie 39
    5.1 Selectiviteit van MDMA
    5.2 Retrospectieve karakter van het onderzoek
    5.3 Effecten van chronisch gebruik van XTC
    5.4 Rol van hyperthermie bij het ontstaan van serotonerge beschadigingen
    5.5 Omkeerbaarheid van veranderingen
    5.6 Betekenis van serotonerge veranderingen
    Literatuur 45
    Appendix 59
    Geraadpleegde literatuurbestanden
    Zoektermen
    Dankwoord
    Verklarende woordenlijst en afkortingen
     
    Last edited by a moderator: Nov 16, 2006
  2. Alfa

    Alfa Productive Insomniac Staff Member Administrator

    Reputation Points:
    14,298
    Messages:
    38,293
    Joined:
    Jan 14, 2003
    117 y/o from The Netherlands
    Samenvatting
    Op MDMA zijn, evenals op geneesmiddelen, algemeen-farmacologische principes van
    toepassing en bestaat er een dosis-effectrelatie. Dit betekent dat de effecten worden
    bepaald door de dosis en de frequentie van het gebruik van XTC.
    In vele studies zijn veranderingen van hersenfuncties gemeten bij XTC-gebruikers.
    Met name komen naar voren vermindering van het vermogen zich te concentreren
    en verslechtering van het geheugen en de stemming. Naast gebruik van XTC
    dragen premorbide kenmerken en polydruggebruik (met name alcohol, cannabis
    en amfetamine) bij aan de verslechtering van stemming en leervermogen. Men mag
    daarom niet concluderen dat XTC-gebruik per se de oorzaak is van de verandering van
    cognitieve functies en stemming. Het is juister te concluderen dat bovenmatig gebruik
    van XTC en andere drugs, gepaard met een levensstijl van doorgaan en onvoldoende
    herstel, deze veranderingen veroorzaakt.
    Het is niet bewezen dat de verandering van cognitie en stemming bij XTCgebruikers
    samenhangt met degeneratie van serotonerge axonen, maar de afname van
    de dichtheid van het serotoninetransporteiwit in verschillende hersengebieden van
    gebruikers en de neurotoxische eigenschappen van MDMA bij niet-humane primaten
    wijzen wel op zo’n samenhang.
    Het is niet bekend hoe veel en hoe vaak men XTC kan slikken voordat serotonerge
    en cognitieve veranderingen beginnen op te treden. De voorlopige conclusie is dat
    serotonerge beschadigingen bij de mens al kunnen optreden bij doses vanaf ca 3 mg/kg
    (ca 210 mg voor een persoon van 70 kg, dit is 3 ‘gemiddelde’ tabletten van 70 mg)
    wanneer in een kort tijdsbestek (ca 12-24 uur) ingenomen. Hyperthermie ten gevolge
    van XTC voorspelt vermoedelijk serotonerge beschadigingen in de hersenen van de
    gebruiker.
    Er zijn geen aanwijzingen dat de verandering van cognitie en stemming bij XTCgebruikers
    blijvend is. Voor zo’n conclusie is het aantal studies bij ex-gebruikers te
    gering en is te kort na stoppen van het gebruik gemeten. Er zijn wel enkele aanwijzingen
    dat het functieverlies gedeeltelijk omkeerbaar is. Ook de afname van de
    dichtheid van het serotoninetransporteiwit lijkt (gedeeltelijk) omkeerbaar, maar het
    herstel van cognitieve functies blijft achter op het herstel van de dichtheid van dit
    6 Samenvatting, Conclusies en Aanbevelingen eiwit. Dit wijst op een langdurige serotonerge disfunctie bij sommige gebruikers. Dit
    wordt ondersteund door casuïstiek bij de mens, die in zeldzame gevallen ernstig en
    langdurig is.
    Conclusies

    Op grond van de beschikbare kennis over de aanhoudende functiestoornissen bij
    XTC-gebruikers en over de langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren, kunnen
    de volgende conclusies worden geformuleerd:
    1. MDMA is een stof met neurotoxische eigenschappen, ook voor de mens.
    2. Bij XTC-gebruikers is een achteruitgang gevonden van het concentratievermogen
    en een verslechtering van het geheugen en de stemming, ook bij gebruikers die al
    een jaar niet meer gebruikten.
    3. XTC-gebruikers zijn vrijwel altijd polydruggebruikers (met name van alcohol,
    cannabis en amfetaminen) en dit draagt bij aan de verandering van de cognitieve
    functies en de stemming die bij hen is gevonden.
    4. Er zijn enkele aanwijzingen dat de achteruitgang van de cognitieve functies en de
    stemming die bij XTC-gebruikers is gevonden, (gedeeltelijk) omkeerbaar is. Het
    herstel verloopt traag en is 1 jaar na stoppen van het gebruik nog slechts gering.
    Het is niet bekend of volledig herstel mogelijk is.
    5. Bij proefdieren is de stijging van de lichaamstemperatuur (hyperthermie) na
    toediening van MDMA gerelateerd aan de serotonerge schade in de hersenen. Bij
    de mens is dit niet bekend, maar wordt dit wel vermoed.
    6. Hoe groter de hoeveelheid MDMA die de gebruiker slikt en hoe hoger de
    temperatuur waarbij wordt geslikt, des te groter is de kans op hyperthermie en op
    (langdurige) serotonerge beschadigingen in de hersenen.
    7. Bij de mens correleert de afname van de dichtheid van het serotoninetransporteiwit
    in verschillende hersengebieden niet met de achteruitgang van de
    cognitieve functies.
    Aanbevelingen

    Op grond van deze conclusies kunnen de volgende aanbevelingen worden gedaan:
    1. Gebruik van XTC houdt langetermijnrisico’s in voor de gezondheid en dient
    daarom te worden teruggedrongen. Regelmatig gebruik van XTC moet nadrukkelijk
    worden ontraden. Potentiële XTC-gebruikers moeten worden gewaarschuwd
    voor de achteruitgang in het concentratievermogen en de verslechtering
    van het geheugen en de stemming die bij chronische gebruikers van XTC zijn
    gevonden.
    2. Het gebruik van meer dan 1 XTC-tablet tegelijk, het gebruik van een hooggedoseerde
    tablet (sterkte van meer dan ca 140 mg door een persoon van 70 kg) en het
    gebruik van XTC bij een omgevingstemperatuur boven ca 18-20˚C moeten ten
    sterkste worden ontraden omdat ze risicofactoren vormen voor het ontwikkelen
    van hyperthermie met kans op (langdurige) serotonerge beschadigingen.
    7 Samenvatting, Conclusies en Aanbevelingen
    3. Gecombineerd gebruik van XTC met andere psychoactieve stoffen dient te
    worden teruggedrongen omdat de veranderingen van het geheugen en de
    stemming die bij XTC-gebruikers zijn gevonden, vermoedelijk mede het gevolg
    zijn van het gebruik van andere psychoactieve stoffen.
    4. Neuroimaging
    -onderzoek bij personen die een ernstige hyperthermie hebben
    doorgemaakt na XTC, is noodzakelijk om de gevolgen van de XTC-gerelateerde
    hyperthermie op serotonerge zenuwcellen bij de mens te bestuderen en
    serotonerge beschadigingen in kaart te brengen.
    5. Longitudinaal onderzoek bij XTC-gebruikers is noodzakelijk om meer duidelijkheid
    te krijgen omtrent de langetermijneffecten van XTC-gebruik.
    8 Samenvatting, Conclusies en Aanbevelingen
     
  3. Alfa

    Alfa Productive Insomniac Staff Member Administrator

    Reputation Points:
    14,298
    Messages:
    38,293
    Joined:
    Jan 14, 2003
    117 y/o from The Netherlands

    Summary
    General pharmacological principles, including a dose-effect relationship, apply to
    MDMA just as much as to regular medicinal drugs. It means that the effects of XTC
    are determined by the dose and by the frequency of XTC use.
    In many studies, researchers have shown impairment of several brain functions in
    XTC users. In particular, decreased ability to concentrate on tasks, impaired memory
    and depressed mood have been found. Results are, however, confounded by preexistent
    traits and concurrent use of XTC and other psychoactive drugs (like alcohol,
    cannabis and amphetamine), as these appear to contribute to the impairments found.
    e conclusion that XTC causes decreased cognitive function and depressed mood
    is, therefore, not valid. More justified is the conclusion that consumption of XTC
    with other psychoactive drugs, combined with a life style of prolonged activity and
    insufficient recovery is the cause of these impaired brain functions.
    ere is no conclusive proof that the changes in cognition and mood found in
    XTC users relate to degeneration of serotonergic axons in the brain. However, the
    finding of decreased density of the serotonin transporter protein in several brain areas
    of XTC users and the known neurotoxic effects of MDMA in non-human primate
    brain strongly point to such a relationship.
    It is not known how much nor how frequently XTC can be used before
    serotonergic changes and/or cognitive dysfunctioning commence. e available data
    suggest that serotonergic damage may already occur at doses of approximately 3 mg/kg
    (210 mg MDMA for a 70-kg adult, i.e. 3 ‘verage’70-mg XTC tablets) when taken
    within a short period of 12-24 hours. XTC-induced hyperthermia may be a predictor
    of serotonergic damage in the brains of users.
    Insufficient data exist to conclude that the changes in cognitive function and
    mood are permanent. Such a conclusion is unwarranted because of the small number
    of studies in former users and because the interval between cessation of XTC use and
    brain function testing was too small. Some data suggest that the impairment of some
    brain functions is at least partially reversible. e decrease of serotonin transporter
    density in several brain areas also seems to be (partially) reversible. However, the
    recovery of cognitive function does not parallel the recovery of transporter density and
    10 Summary, Conclusions & Recommendations this suggests a long lasting dysfunction of the serotonergic network in some users.
    Support for this view comes from occasional case histories that describe users with
    serious and prolonged cognitive dysfunction and psychiatric disorders.
    Conclusions

    From the available knowledge of memory function and mood in XTC users,
    combined with what is known about the long-term effects of MDMA in animals, the
    following can be concluded:
    1. MDMA is a neurotoxic substance, both in animals and in man.
    2. Impairments of attention, memory, and mood have been found in users of XTC;
    these impairments have also been found in ex-users, one year after stopping XTC
    consumption.
    3. Most XTC users are polydrug users; polydrug use contributes to the changes of
    cognition and mood found in XTC users.
    4. Some data suggest that the impairment of cognition and mood found in XTC
    users is (partially) reversible. e recovery proceeds slowly and is still far from
    complete one year after cessation of XTC use. It is not known if full recovery is
    possible at all.
    5. Animal studies show that hyperthermia after MDMA is related to serotonergic
    cerebral damage. Presumably, this holds for man, too.
    6. e larger the amount of XTC taken and the higher the temperature during
    XTC use, the higher the risk of hyperthermia and, presumably, (long lasting)
    serotonergic damage in the user’ brain.
    7. In man, the decrease of serotonin transporter density in various brain areas does
    not correlate with the changes in cognitive functions.
    Recommendations

    Based on these conclusions the following can be recommended:
    1. XTC consumption should be repressed, as it carries long-term health risks for
    the user. Regular use should be strongly dissuaded. Potential consumers should
    be warned about the lower ability to concentrate, the impaired memory and the
    depressed mood found in chronic users of XTC.
    2. Consumption of more than 1 XTC-tablet at a time, consumption of a high-dosed
    tablet (more than approximately 140 mg by a 70-kg first-time user) and use of
    XTC at temperatures above approximately 18-20˚C should be strongly dissuaded
    because they constitute risks factors for the development of hyperthermia with
    potentially (long lasting) serotonergic brain damage.
    3. Combined use of XTC with other psychoactive drugs should be discouraged
    because this presumably contributes to the memory and mood changes found in
    XTC users.
    11 Summary, Conclusions & Recommendations
    4. Neuroimaging research is necessary in those who have gone through XTC-related
    hyperthermia in order to study the relationship between this hyperthermia and
    serotonergic brain damage.
    5. Longitudinal studies in XTC users are required to obtain more knowledge about
    the long-term effects of XTC use.

    13
    Hoofdstuk 1
    Inleiding

    In humaan-wetenschappelijke publicaties wordt XTC vaak gelijk gesteld aan 3,4-
    methyleendioxymethamfetamine (MDMA), maar in de praktijk kent men meestal de
    samenstelling niet van hetgeen de gebruiker heeft ingenomen. In dit rapport gebruiken
    wij daarom de term XTC wanneer wij tabletten of poeders bedoelen met onbekende
    samenstelling, maar met vermoedelijk MDMA en/of verkocht als MDMA. Gebruikers
    slikken derhalve altijd XTC, aan proefdieren wordt altijd MDMA toegediend.
    Met langetermijneffecten bedoelen we in dit rapport de effecten die ontstaan
    na (chronisch) gebruik van XTC en die min of meer blijvend zijn. Het is onjuist te
    denken dat die effecten uitsluitend kunnen ontstaan na langdurig gebruik. Uit proefdieronderzoek
    blijkt duidelijk dat voor de verschillende effecten van MDMA een
    dosis-effectrelatie bestaat en dat hogere doses en frequentere toediening van MDMA
    meer schade toebrengen aan serotonerge axonen in de hersenen van proefdieren [1].
    Bij incidenteel gebruik van voldoende lage doses zijn bij de mens veranderingen in het
    neuronale netwerk niet waar te nemen met de huidige technieken. Misschien ontstaan
    ze ook niet bij incidenteel gebruik van voldoende lage doses. Bij chronisch gebruik
    van XTC kan men echter veranderingen zien in gedrag en geheugen, en men mag
    verwachten dat deze het gevolg zijn van de opeenstapeling van kleine afzonderlijke
    beschadigingen. Langetermijneffecten zijn in deze zin de som van vele kleine beschadigingen
    aan hersenstructuren.
    De hersenen zijn plastisch, dat wil zeggen dat bij beschadiging van zenuwcellen
    hun taak kan worden overgenomen door naburige zenuwcellen (en soms door nieuwgevormde
    cellen) door het maken van nieuwe contacten via uitgroei van axonen. Of
    dit ook geldt voor functieverlies na chronisch gebruik van XTC, is niet bekend maar er
    zijn wel enkele aanwijzingen voor [2,3]. Langetermijneffecten kunnen dus in principe
    omkeerbaar zijn (na stoppen van het gebruik) of niet.
    14 Inleiding 1. Factoren die het onderzoek bemoeilijken
    De langetermijneffecten van XTC-gebruik bij de mens zijn niet eenvoudig te
    onderzoeken. Hiervoor zijn verschillende oorzaken. Allereerst is niet bekend welke
    lichamelijke of geestelijke veranderingen kunnen worden waargenomen ten gevolge
    van het verdwijnen van serotonerge axonuiteinden. Er bestaat namelijk geen
    exclusieve meting van het functioneren van het serotonerge systeem in de hersenen.
    Het serotonerge systeem is betrokken bij tal van vitale functies, zoals slaap-waakritme,
    water- en zouthuishouding, hartwerking en bloedsomloop, ademhaling, hongeren
    dorstgevoel, maar ook bij psychische functies zoals stemming, leervermogen en
    geheugen. Bij een eenmalige hoge dosis XTC kan men op al deze gebieden veranderingen
    zien, maar gewoonlijk herstellen deze zich weer na de acute fase. Verslechtering
    van stemming, geheugen en concentratievermogen lijken langer aan te houden,
    maar de veranderingen zijn gering en misschien alleen maar langdurig aanwezig
    na chronisch gebruik. Ernstige stoornissen zijn overigens gemeld, onder andere
    door personen waarbij, zoals zij zelf zeggen, ‘het een keer is misgegaan’. Men mag
    verwachten dat juist bij deze personen serotonerge beschadigingen in de hersenen
    kunnen worden waargenomen en dat juist deze groep in aanmerking komt voor
    onderzoek.
    Een tweede oorzaak is het retrospectieve karakter van het onderzoek. In retrospectief
    onderzoek zijn gewoonlijk storende factoren (confounders) aanwezig die
    vergelijkbare effecten kunnen hebben als XTC en derhalve de verschillen tussen
    XTC-gebruikers en controlegroep gedeeltelijk kunnen verklaren. Storende factoren
    zijn bijvoorbeeld een in aanleg al aanwezige, afwijkende ‘serotonerge’ eigenschap en
    gecombineerd gebruik van drugs (polydruggebruik). Een afwijkende serotonerge
    eigenschap kan vooraf al leiden tot veranderingen van de parameter die wordt
    gebruikt om de serotonerge schade na MDMA te meten [4,5]. Voorbeeld van een
    dergelijke eigenschap is impulsiviteit. Impulsief gedrag wordt vaak in verband
    gebracht met het (dis)functioneren van het serotonerge systeem. Impulsief gedrag
    na XTC-gebruik behoeft niet noodzakelijk door XTC te zijn veroorzaakt, maar kan
    al hebben bestaan voor aanvang van het gebruik. Recente resultaten wijzen hier
    inderdaad op en doen vermoeden dat het ontstaan van psychische stoornissen bij
    XTC-gebruikers waarschijnlijker vóór dan na het begin van XTC-gebruik ligt [6].
    Andere voorbeelden van ‘serotonerge’ kenmerken zijn de stemming en het vermogen
    zich te concentreren.
    Zelfrapportage van druggebruik is bij herhaling onbetrouwbaar gebleken. Dit kan
    er de oorzaak van zijn dat in de meeste studies geen verband is aangetoond tussen
    de cumulatieve dosis XTC en de gemeten verandering. Zo’n verband is ook niet
    gevonden in een recente meta-analyse van de publicaties over de cognitieve achteruitgang
    bij XTC-gebruikers [7].
    Ook gecombineerd druggebruik (polydruggebruik) leidt tot onzekerheid over de
    oorzaak van de effecten die bij XTC-gebruikers worden gevonden. Met name cannabisgebruik
    blijkt de langetermijneffecten van XTC gedeeltelijk te kunnen verklaren
    [8-11].
    Het aantal XTC-tabletten met MDMA als enige psychoactieve stof is groot.
    In Nederland bevatte ca 90% van de aangeleverde XTC-tabletten in de periode
    15 Inleiding
    1998-2002 uitsluitend MDMA (Drug Informatie en Monitoring Systeem, DIMS,
    Trimbos-instituut, Utrecht). In 1997-1998 bevatte meer dan 50% van de XTCtabletten
    echter amfetamine. Ook in het buitenland verschilt het percentage MDMAtabletten
    soms aanzienlijk [12]. Niettemin is het op grond van de bekende neurotoxische
    effecten van MDMA bij proefdieren niet waarschijnlijk dat een andere stof
    dan MDMA de veranderingen veroorzaakt in XTC-gebruikers.

    17
    Hoofdstuk 2
    Langetermijneffecten van MDMA
    bij proefdieren

    Halverwege de jaren tachtig verschenen de eerste publicaties over de neurotoxische
    eigenschappen van MDMA en MDA in proefdieren [13-15]. Deze resultaten werden
    spoedig bevestigd en aangevuld met nieuwe gegevens [16-20]. In 1997 hebben wij
    de klinisch-toxicologische effecten van XTC bij de mens beschreven [21]. De belangrijkste
    conclusie was dat MDMA moest worden beschouwd als een neurotoxische stof
    met risico’s voor de lichamelijke en geestelijke gezondheid. In recente overzichtsartikelen
    zijn de neurofarmacologische en neurotoxicologische effecten van MDMA bij
    proefdieren en van XTC bij de mens uitgebreid samengevat [1,12,22-24].
    MDMA veroorzaakt bij proefdieren neurochemische effecten die globaal in twee
    fasen verlopen: acute effecten die binnen 24 uur optreden en uitgestelde effecten die
    na 24-36 uur optreden en vervolgens lang aanhouden (Tabel 1). Deze laatste effecten
    zijn in de wetenschappelijke literatuur langetermijneffecten genoemd [21] omdat ze
    maanden tot jaren kunnen blijven bestaan na het toedienen van een neurotoxische
    dosis van MDMA aan het proefdier. Deze langetermijneffecten omvatten veranderingen
    in de (bio)chemie en morfologie van de hersenen:
    • een afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur (afbraakproduct
    van serotonine);
    • een afname van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase dat 5-hydroxytryptofaan
    (voorloper van serotonine) vormt uit tryptofaan;
    • een afname van het aantal serotonerge axonuiteinden;
    • een afname van de dichtheid van het presynaptische serotoninetransporteiwit [25].
    De afname van het aantal serotonerge axonuiteinden herstelt zich langzaam en vermoedelijk
    slechts gedeeltelijk. Daarom zal deze afname verder axonale schade worden
    genoemd. Deze axonale schade betreft met name de verre, fijne axonen van serotonerge
    zenuwcellen die ontspringen in het dorsale raphegebied in de hersenstam [20,26].
    De verdwijning van deze axonuiteinden treedt retrograad op (van axonuiteinde naar
    cellichaam, dying back-fenomeen) en wordt met name gezien in de neocortex, corpus
    18 Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren striatum, thalamus en hippocampus van de hersenen. Uitsluitend axonen verdwijnen.
    De cellichamen zelf in de raphekernen van de hersenstam lijken niet te verdwijnen
    (zie Green et al. [1]) ook al ziet men wel celkrimp met lipofuscine bevattende
    insluitingen in het dorsale raphegebied [27]. Behoud van vitale cellen wordt mede
    ingegeven door het feit dat men in de maanden na toediening van MDMA nieuwe
    uitgroei ziet van axonen vanuit het cellichaam. De snelheid waarmee dit gebeurt is
    afhankelijk van de diersoort. Bij lagere diersoorten zoals ratten (maar niet bij alle
    ratten in een experiment [28,29]) lijkt herstel binnen een jaar op te kunnen treden.
    Bij apen is de axonale schade na 7 jaar nog waar te nemen [30]. De nieuwe uitgroei
    van axonen leidt tot een beeld dat men wel neuronal pruning noemt (letterlijk:
    neuronale snoeiing) [22,29]. Het ziet er uit als bovenmatige, korte vertakkingen
    van axonen dichtbij het cellichaam (corpus amygdaloidum en hypothalamus) en
    onvolledige of geen uitgroei in de verre hersengebieden (neocortex, de hippocampus,
    corpus striatum). Zie figuur 1. Het kan worden vergeleken met de uitgroei van een
    teruggesnoeide struik.
    Het mechanisme van de axonale schade is niet precies bekend. Het meest
    waarschijnlijk is dat bij de omzetting van MDMA toxische stoffen (vrije radicalen,
    peroxiden) ontstaan die het serotonerge axon zodanig onder druk zetten (oxidatieve
    stress) dat herstelmechanismen te kort schieten en het axon wordt beschadigd. Ook
    zou de schade (mede) kunnen worden veroorzaakt door teveel dopamine dat vrijkomt
    via een indirect effect van MDMA via het serotonerge systeem op het dopaminerge
    systeem [4,31]. Teveel dopamine veroorzaakt ook oxidatieve stress en de vorming van
    vrije radicalen.
    De betrokkenheid van hyperthermie na MDMA bij het ontstaan van serotonerge
    schade is bij proefdieren veelvuldig beschreven [1,32-34]. Zo blijkt de serotonerge
    schade na MDMA aanzienlijk minder te zijn wanneer proefdieren bij 16˚C worden
    gehouden waardoor ze hypotherm worden, dan wanneer ze bij 28˚C verblijven
    waardoor hyperthermie ontstaat. De grotere schade bij hyperthermie kan goed
    worden verklaard als de vorming van vrije radicalen wordt gezien als de oorzaak
    van de neurotoxiciteit van MDMA. De vorming van vrije radicalen neemt namelijk
    Tabel 1. Neurobiochemische effecten van MDMA in de hersenen van proefdieren
    Acute effecten (binnen 24 uur)

    Snelle afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur, gevolgd
    door een kortdurend herstel binnen 24 uur.
    Afname van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase.
    Geen waarneembare afname van het aantal serotonine-opnamebindingsplaatsen.
    Langetermijneffecten (na 36 uur)

    Ernst en duur verschillen per diersoort: primaten > ratten > muizen.
    Langzame afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur na
    het aanvankelijke herstel.
    Aanhoudende verlaging van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase
    afname van het aantal serotonine-opnamebindingsplaatsen.
    19 Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren
    aanzienlijk toe in de hersenen van hypertherme dieren. Dit betekent echter niet dat
    de serotonerge schade na MDMA altijd of uitsluitend het gevolg is van hyperthermie.
    Hyperthermie kan ook optreden zonder dat serotonerge schade ontstaat [35], en
    serotonerge schade kan ook ontstaan zonder dat hyperthermie optreedt (en zelfs na
    hypothermie) wanneer MDMA voldoende frequent wordt gegeven aan proefdieren
    [23,33]. Hyperthermie moet daarom waarschijnlijk meer worden gezien als een
    epifenomeen van serotonerge schade. Dit heeft gevolgen voor het onderzoek bij de
    mens indien serotonerge schade leidt tot gedrags- en/of geheugenveranderingen. Het
    betekent namelijk dat veranderingen in gedrag en/of geheugen het grootst zullen zijn
    bij personen die een ernstige hyperthermie hebben doorgemaakt.
    De door MDMA geïnduceerde hyperthermie gaat gepaard met de splitsing
    van glycogeen in glucose (glycogenolyse) [36]. Glycogenolyse treedt niet op onder
    omstandigheden waaronder ook geen hyperthermie optreedt, bijvoorbeeld wanneer
    de proefdieren bij 17˚C worden gehouden. De auteurs veronderstellen dat hyperthermie
    na MDMA leidt tot zo’ groot verbruik van energie, dat de serotonerge
    neuronen kwetsbaar worden voor toxische processen. MDMA verstoort in dat geval
    de cellulaire energiehuishouding zodanig dat de zenuwcel qua energievoorziening
    onder druk komt te staan en energievragende reparatiemechanismen te kort schieten.
    axonuiteinden
    axon
    cellichaam
    celkern
    gezond na 2 weken na 7 jaar
    Figuur 1. Schematische voorstelling van de beschadiging van serotonerge axonen in de
    hersenen van proefdieren, veroorzaakt door MDMA. Bij ratten en apen is twee weken na
    toediening de dichtheid van serotonerge axonen sterk verlaagd in cerebrale cortex, corpus
    striatum en hippocampus. Bij enkele ratten en bij de meeste apen blijven deze beschadigingen
    ten minste 12 maanden bestaan in distale gebieden (neocortex, corpus striatum,
    hippocampus). Proximaal (corpus amygdaloideum) treedt bovenmatige regeneratie van
    axonen op. Veranderde serotonerge innervatiepatronen zijn bij apen na 7 jaar nog waar te
    nemen.

    20 Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren
    Dit zou dan uiteindelijk leiden tot beschadiging van axonuiteinden [31,36,37].
    Onlangs zijn waarnemingen gepubliceerd waaruit blijkt dat het hypothalamushypofyse-
    schildklier-systeem (de ‘lichaamsthermostaat’) een essentiële rol speelt in de
    warmterespons op MDMA [34]. Verwijdering van hypofyse en schildklier leidde tot
    hypothermie na MDMA en het wegblijven van de serotoninedaling in het striatum
    en de hippocampus. Substitutie met het schildklierhormoon thyroxine herstelde de
    hypertherme respons weer.
    In neurofarmacologische zin is MDMA niet selectief. MDMA veroorzaakt ook
    dopaminerge, noradrenerge en acetylcholinerge effecten, en de omvang hiervan is
    afhankelijk van de proefdiersoort. Bij muizen overheersen de dopaminerge effecten,
    bij ratten en apen de serotonerge effecten. Niettemin is de dopaminerge component
    belangrijk en zijn er aanwijzingen gevonden in studies Dark-Agouti-ratten dat de
    hyperthermie na MDMA wordt veroorzaakt door een, mogelijk indirect, effect van
    MDMA op het dopaminerge systeem [38].
    In 2002 rapporteerden Ricaurte en medewerkers dat bij doodshoofdapen (Saimiri
    sciureus
    ) en bavianen (Papio anubis) lage doses MDMA (2 mg/kg, 3 maal met 3
    uur tussentijd; maximale dosis 6 mg/kg) al leidden tot serotonerge schade en dat
    het dopaminerge systeem ook werd aangetast [39]. In september 2003 is dit artikel
    teruggetrokken nadat de betrokken onderzoekers hadden ontdekt dat methamfetamine
    was toegediend in plaats van MDMA ten gevolge van foute etikettering door
    de leverancier [40]. Ofschoon bekend was dat MDMA bij muizen dopaminerge
    schade kon veroorzaken zonder beschadiging van het serotonerge systeem [41,42],
    was dopaminerge schade bij apen ten gevolge van MDMA niet eerder gemeld. Het
    bewuste artikel riep daarom veel vragen op bij verschillende onderzoekers. Op grond
    van eerdere publicaties [27,43-45] neemt men nu aan dat serotonerge beschadigingen
    bij apen (i.c. de doodshoofdaap) ontstaan na een eenmalige hoge dosering van 20
    mg/kg (subcutaan) of na opeenvolgende doseringen van 5 à 10 mg/kg, 2 maal daags,
    gedurende 4 achtereenvolgende dagen [1,22].
    21
    Hoofdstuk 3
    Langetermijneffecten van XTC bij
    de mens

    Verschillende serotonerge parameters zijn gebruikt om de neurotoxische effecten van
    MDMA bij de mens te beschrijven. Ze zijn onder te verdelen in neurobiochemische,
    neuromorfologische, neurofysiologische en neuropsychologische parameters. Alle
    parameters hebben hun beperkingen omdat geen enkele specifiek is voor het functioneren
    van het serotonerge systeem in de hersenen. Indien alle metingen echter dezelfde
    kant op wijzen, beschouwt men dit als een sterke aanwijzing voor een verandering van
    het serotonerge systeem.
    Met de komst van beeldvormende (neuroimaging) technieken zoals Positron
    Emission Tomography (PET) en Single Photon Emission Computed Tomography
    (SPECT) en Magnetic Resonance Imaging (MRI) of Proton Magnetic Resonance
    Spectroscopie (1H-MRS) is het mogelijk geworden in vivo de morfologie van de
    hersenen te bestuderen [46]. Bij PET en SPECT worden specifieke tracers (stoffen
    die een signaal uitzenden) in het bloed gespoten en de verdeling gevolgd van deze
    stoffen in de hersenen. Met 1H-MRS wordt de magnetische resonantie van protonen
    gemeten. Met deze technieken kunnen op niet-invasieve wijze hersenstructuren
    zichtbaar worden gemaakt en veranderingen in de structuur worden bestudeerd. PET
    heeft een betere resolutie dan SPECT en geeft beelden met meer detail. Door direct en
    lange tijd na XTC-gebruik te meten kan de eventuele omkeerbaarheid van serotonerge
    veranderingen worden bestudeerd.
    3.1 Parameters van het functioneren van het serotonerge
    systeem

    Voor de beschrijving van de langetermijneffecten van XTC hebben we gekozen voor de
    indeling van de verschillende serotonerge parameters naar meetinstrument:
    22 Langetermijneffecten van XTC bij de mens • Neurobiochemische metingen:
    concentratie van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA) in de hersenvloeistof;
    concentratie van neuro-endocriene hormonen in het bloed na provocatie.
    • Neuromorfologische metingen met beeldvormende technieken:
    dichtheid van het serotoninetransporteiwit (SERT);
    dichtheid van de verschillende serotoninereceptoren;
    volume en doorbloeding van de hersenen;
    concentratie en verdeling van de neuronale merkstof N-acetylaspartaat en van de
    gliamerkstof myoinositol;
    opname en verdeling van het glucose-analogon fluordeoxyglucose.
    • Neurofysiologische metingen:
    electro-encephalografie (EEG);
    slaappatroon;
    eetlust;
    seksueel gedrag.
    • Neuropsychologische metingen:
    leer- en geheugenprestaties;
    stemming;
    angst en paniek;
    impulsiviteit en sensatiezucht;
    agressiviteit en vijandigheid.
    3.2 Neurobiochemische metingen

    5-Hydroxyindolazijnzuur in de liquor cerebrospinalis
    5-HIAA is de belangrijkste metaboliet van serotonine in het centrale zenuwstelsel. 5-
    HIAA ontstaat door de omzetting van serotonine door het enzym monoamineoxidase
    (MAO). De liquor cerebrospinalis (hersen- en ruggenmergsvocht; kortweg: liquor)
    wordt gewoonlijk afgenomen in de lendestreek van het ruggenmerg. De vloeistof die
    hier wordt afgenomen wordt gevormd uit de hersenvloeistof, maar heeft niet precies
    dezelfde samenstelling. Ook de serotonerge activiteit van het ruggenmerg draagt bij
    aan de concentratie van 5-HIAA in de liquor die in de lendestreek wordt afgenomen.
    De gemeten concentratie is evenwel een redelijk goede afspiegeling van de 5-HIAAconcentratie
    in de hersenen zelf [5] en wordt beschouwd als een maat voor de
    serotonerge activiteit in de hersenen. Een afname van de concentratie 5-HIAA na
    XTC-gebruik duidt op een verminderde activiteit van het serotonerge systeem en is
    een indirecte aanwijzing voor serotonerge schade in de hersenen [27]. De concentratie
    van 5-HIAA kan overigens worden beïnvloed door dieet, lichamelijke activiteit,
    hormoonstatus en depressiviteit [47]. Dit bemoeilijkt de interpretatie van resultaten,
    ook omdat individuele uitgangswaarden van de 5-HIAA-concentratie, dat wil zeggen
    onder normale omstandigheden en voor aanvang van eerste gebruik, niet bekend zijn.
    Bij XTC-gebruikers is een verlaagde 5-HIAA-concentratie gevonden in de liquor
    [48-51]. Deze afname bleek significant groter te zijn bij polydruggebruikers die ook
    XTC gebruikten dan bij polydruggebruikers die geen XTC gebruikten. Slechts in één
    studie is een verband gevonden tussen de afname van de 5-HIAA-concentratie en de
    23 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
    XTC-consumptie [50]. Omdat in de andere studies zo’n verband niet is gevonden,
    blijft het mogelijk dat XTC-gebruikers al een relatief lage concentratie serotonine in
    de liquor hadden voor aanvang van het eerste gebruik. Deze onderzoekers vonden
    verder een verband tussen de 5-HIAA-concentratie en het geheugen: hoe lager de
    concentratie, des te slechter de scores bij geheugentesten [50]. Proefpersonen hadden
    2-3 weken voor het onderzoek niet meer gebruikt om acute effecten van XTC op het
    serotonerge systeem uit te sluiten.
    Feitelijk is er weinig onderzoek gepubliceerd met 5-HIAA-gegevens bij
    XTC-gebruikers. De resultaten wijzen weliswaar in de richting van verminderde
    serotonerge activiteit in de hersenen van XTC-gebruikers, maar slechts in één studie
    correleerde de afname van 5-HIAA in de liquor met de XTC-consumptie [50].
    Neuro-endocriene hormonen na provocatie
    Serotonine en serotonine-agonisten kunnen de hypothalamus-hypofyse prikkelen
    en de afgifte stimuleren van een aantal hypofysehormonen waaronder prolactine,
    groeihormoon, anti-diuretisch hormoon en adrenocorticotroop hormoon (ACTH).
    Vrijgekomen ACTH zet op zijn beurt de bijnier aan tot afgifte van cortisol.
    Door middel van provocatietesten kunnen verstoringen van de neuro-endocriene
    huishouding worden opgespoord. Bij deze testen worden serotonine-agonisten
    ingespoten in het bloed en na enige tijd de concentratie van hypofysehormonen
    in het bloed gemeten. L-tryptofaan (waaruit serotonine wordt gevormd) en
    serotonerge agonisten zoals D-fenfluramine en meta-chloorfenylpiperazine prikkelen
    het serotonerge systeem en dit leidt tot extra afgifte van serotonerge neurohormonen.
    Indien het serotonerge systeem minder functioneert, zullen L-tryptofaan en
    serotonine-agonisten een verzwakte respons veroorzaken en een verzwakte afgifte van
    neurohormonen. Dit is te meten als een verminderde toename van de concentraties
    prolactine en cortisol in het bloed. Bij boulimiepatiënten is op deze manier een
    verzwakte afgifte van prolactine gevonden na fenfluramine, hetgeen het vermoeden
    bevestigde dat deze eetstoornis gepaard gaat met een serotonerge disfunctie in de
    hersenen van deze patiënten [52].
    Met L-tryptofaan is bij gezonde controlepersonen (nooit XTC gebruikt) wel een
    iets hogere prolactine-afgifte gevonden dan bij XTC-gebruikers, maar het verschil
    was niet significant [53]. McCann et al. (1994) zagen echter geen verschil tussen
    de afgifte van prolactine bij XTC-gebruikers en bij controlepersonen (polydruggebruikers
    zonder XTC) [49].
    Gerra et al. (2000) vonden een significant verminderde prolactine- en cortisolafgifte
    na D-fenfluramine bij gebruikers van uitsluitend XTC, 3 weken na stoppen
    van het gebruik [2]. Een jaar na het stoppen was de cortisolafgifte weer genormaliseerd,
    maar de prolactine-afgifte bleef significant verminderd. Verkes et al. (2001)
    daarentegen zagen na D-fenfluramine enkel een significante verlaging van de cortisolrespons
    maar niet van de prolactinerespons bij matige en frequente gebruikers van
    XTC [54]. Een verlaagde prolactine-afgifte na D-fenfluramine is ook gevonden door
    Gouzoulis-Mayfrank et al. (2002), meer verlaagd bij mannen dan bij vrouwen [8].
    Deze verminderde respons kon echter worden verklaard door bijkomend gebruik van
    cannabis. Uit deze studie bleek hoezeer cannabisgebruik de resultaten van neuro24
    Langetermijneffecten van XTC bij de mens endocrinologisch onderzoek bij XTC-gebruikers kan verstoren en hoe belangrijk het
    is gebruik van andere drugs nauwkeurig te inventariseren.
    Ook met meta-chloorfenylpiperazine als provocatiestof is gevonden dat de
    prolactine- en de cortisolrespons waren verminderd bij frequente (mannelijke) XTCgebruikers
    [55].
    De gegevens wijzen op een verminderde serotonerge functie bij XTC-gebruikers
    die zich (althans gedeeltelijk) lijkt te kunnen herstellen na stoppen van het gebruik.
    Cannabisgebruik blijkt een belangrijke confounder te zijn en kan de verschillen in de
    respons op serotonerg werkende stoffen tussen XTC-gebruikers en niet-gebruikers
    gedeeltelijk verklaren [5].
     
  4. Alfa

    Alfa Productive Insomniac Staff Member Administrator

    Reputation Points:
    14,298
    Messages:
    38,293
    Joined:
    Jan 14, 2003
    117 y/o from The Netherlands

    3.3 Neuromorfologische metingen met beeldvormende
    technieken
    Serotoninetransporteiwit
    Het serotoninetransporteiwit (SERT) bevindt zich in relatief hoge dichtheid
    op het presynaptische axonuiteinde van serotonerge zenuwen en op het proximale
    deel van de axonale membraan, dat wil zeggen op de membraan dicht bij het
    cellichaam [56]. SERT zorgt ervoor dat afgegeven serotonine weer presynaptisch
    wordt opgenomen zodat het kan worden afgebroken of opnieuw kan worden
    gebruikt voor signaaloverdracht. Verlaging van de dichtheid van dit transporteiwit
    is een directe aanwijzing van de verdwijning en/of beschadiging van presynaptische
    axonuiteinden. Met signaalstoffen die zich binden aan het SERT kan het transporteiwit
    in de hersenen zichtbaar worden gemaakt en de dichtheid worden gemeten.
    Trans-1,2,3,5,6,10β-hexahydro-6-[4-([11C]methylthio)fenyl]-pyrrolo-[2,1-α]-
    isoquinoline ([11C](+)McN5652) is gebruikt bij PET en 2β-carbomethoxy-3β-
    (4-[123I]iodofenyl)tropaan (β-CIT) is gebruikt bij SPECT. In dierexperimenteel
    onderzoek zijn deze signaalstoffen gevalideerd en is een verlaging van de presynaptische
    SERT-dichtheid gevonden na toediening van MDMA [25,57]. Het is echter
    gebleken dat deze signaalstoffen ([11C](+)McN5652 bij PET en β-CIT bij SPECT)
    niet geschikt zijn om SERT te meten in hersengebieden met lage SERT-dichtheid
    [4]. Bovendien is de binding van β-CIT aan SERT onvoldoende specifiek en bindt
    het ook aan dopamine- en noradrenalinetransporteiwitten. Pas 4 uur na injectie heeft
    het evenwicht tussen β-CIT en eiwit zich ingesteld en is de mate van binding een
    betrouwbare maat voor de dichtheid van SERT. Metingen binnen 4 uur na injectie
    vertekenen het beeld door niet-specifieke binding aan andere eiwitten [75-77].
    Met [11C](+)McN5652 is een dosisafhankelijke verlaging van de dichtheid
    gezien in corticale (frontale en pariëtale cortex) en subcorticale (pons, putamen,
    hypothamalus en nucleus caudatus) hersengebieden [58]. De meetwaarden zijn
    logaritmisch omgezet om een normaalverdeling te krijgen en variantie-analyse te
    kunnen toepassen. Door deze omzetting is veel verwarring ontstaan over het belang
    van de resultaten. Volgens Kish (2002) en anderen zijn de resultaten op hun best
    semi-kwantitatief en is de afname van de binding in de hersenen van XTC-gebruikers
    gering. Uit het onderzoek mag niet worden geconcludeerd dat langdurig gebruik van
    25 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
    XTC leidt tot een grootschalig verlies van het serotoninetransporteiwit in de hersenen
    [4]. Onderzoek met een meer specifieke ligand is nodig.
    Buchert et al. (2003) vonden met [11C](+)McN5652 een afname van de SERTdichtheid
    in het mesencephalon en de thalamus bij personen die recent nog XTC
    hadden gebruikt (ten minste eenmaal per week minimaal 2 tabletten binnen 48
    uur), maar niet bij degenen die in de laatste 20 weken niet meer hadden gebruikt
    [59]. Deze resultaten wijzen op omkeerbaarheid van de afname (herstel) van SERTdichtheden
    in de verschillende hersengebieden wanneer men stopt met XTC-gebruik.
    Dit is onlangs opnieuw gevonden in een studie met XTC-gebruikers (n=30), exgebruikers
    (n=31; ten minste 5 maanden en gemiddeld 17,2 maanden niet meer
    gebruikt), polydruggebruikers (n=29) en drugnaïeve controlepersonen (n=30)
    [60]. SERT-dichtheden waren alleen significant verlaagd in de middenhersenen
    van huidige gebruikers en niet van ex-gebruikers. Opvallend was dat alleen bij exgebruikers
    een verslechtering van verbaal geheugen werd gevonden en niet bij huidige
    gebruikers. Volgens de auteurs wijst dit op een verergering van symptomen geruime
    tijd na stoppen van het gebruik. Een andere verklaring kan zijn wat in sommige casus
    wordt gemeld [61,62], namelijk dat XTC een keer ‘slecht kan vallen’ en zulke ernstige
    verschijnselen veroorzaakt dat men stopt met het gebruik. In de groep gestopten zit
    dan meer en ernstiger morbiditeit dan in de gebruikersgroep. Hoe het ook zij, SERTdichtheden
    in verschillende serotonerge hersengebieden lijken geen goede voorspeller
    te zijn van geheugenveranderingen bij (ex-)gebruikers [60].
    Met β-CIT is eveneens een lagere SERT-dichtheid gezien in corticale hersengebieden
    [63]. Bovendien werd een negatief verband gevonden tussen de β-CITbinding
    en het geschatte totale aantal gebruikte XTC-tabletten, en een positief
    verband tussen de binding van β-CIT en de duur van de XTC-vrije periode. Dit
    onderzoek is bekritiseerd vanwege het vroege tijdstip van meten na injectie van de
    signaalstof, namelijk 90 minuten [64]. Omdat de binding van β-CIT aan SERT pas
    na 4 uur een evenwicht bereikt, zijn de resultaten van Semple et al. (1999) vertekend
    door onvolledige opname en verdeling van β-CIT in het hersenweefsel. Bovendien
    is de dichtheid van SERT in de cerebrale cortex zo laag dat deze niet met β-CIT kan
    worden gemeten [64].
    Anderen hebben 4 uur na injectie van β-CIT gemeten [65] en zagen minder
    β-CIT-binding in de cortex bij recente gebruikers, maar niet bij ex-gebruikers die
    minimaal een jaar geen XTC meer hadden gebruikt. Hieruit concludeerden de onderzoekers
    dat de effecten van XTC op serotonerge neuronen in de cortex omkeerbaar
    lijken. Beide groepen (recente gebruikers en ex-gebruikers) bleken evenwel lager te
    scoren op een test van het verbale geheugen (Rey Auditory Verbal Learning Test,
    RAVLT), zodat de effecten van XTC op het geheugen blijkbaar lang blijven bestaan.
    In datzelfde jaar verscheen een publicatie van deze onderzoekers met aanwijzingen
    voor man-vrouwverschillen in de gevoeligheid voor effecten van XTC [3]. Bij
    vrouwelijke (maar niet bij mannelijke) veelgebruikers werd significant minder β-
    CIT gebonden dan bij niet-gebruikers in zowel corticale als subcorticale gebieden.
    Dit wijst op een grotere gevoeligheid van vrouwen voor de effecten van XTC op het
    SERT. Het kan bovendien betekenen dat met ß-CIT alleen de grootste veranderingen
    worden gezien. Bij vrouwelijke ex-gebruikers (ten minste 1 jaar niet gebruikt)
    was de β-CIT-binding weer vergelijkbaar met de controlegroep, hetgeen wijst op
    26 Langetermijneffecten van XTC bij de mens omkeerbaarheid van de veranderingen in de SERT-dichtheid. Geslachtsgerelateerde
    verschillen zijn ook gevonden door McCann en medewerkers (1994) die bij vrouwen
    een grotere afname van de concentratie van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA,
    afbraakproduct van serotonine) in de cerebrospinale vloeistof zagen dan bij mannen,
    door Liechti en medewerkers (2001) die bij vrouwen grotere subjectieve effecten van
    MDMA vonden dan bij mannen, en door Verheyden en medewerkers (2002) die
    bij vrouwen een grotere stemmingsdaling in de week na het gebruik vonden dan bij
    mannen ondanks de grotere cumulatieve dosis van mannen [49,66,67]. De oorzaak
    van deze man-vrouwverschillen is niet bekend.
    Interpretatie van de metingen van de SERT-dichtheid

    De ligand [11C](+)McN-5652, die bij PET wordt gebruikt, vertoont aanzienlijke
    achtergrondbinding. De achtergrondbinding in de kleine hersenen is echter gering en
    wordt gebruikt als maat voor de niet-specifieke binding. Vanwege deze onvoldoende
    specificiteit kan [11C](+)McN-5652 nog wel worden gebruikt om SERT te meten
    in de hersenstam, de thalamus en het striatum, maar niet in de cortex [81,82].
    Significant minder [11C](+)McN-5652-binding is gevonden bij XTC-gebruikers dan
    bij controlepersonen. Dit maakt een verband tussen XTC-gebruik en SERT-dichtheid
    wel aannemelijk maar de grootte van het effect van XTC op de SERT-dichtheid in de
    verschillende hersengebieden niet duidelijk [4,5].
    Ook β-CIT is onvoldoende specifiek en daarom niet geschikt om SERT te meten
    in hersengebieden met relatief lage dichtheid zoals de hersenschors [64]. Specifieke
    binding van β-CIT, gemeten door verdringing van deze signaalstof door een selectieve
    serotonineheropnameremmer (SSRI), is wel waar te nemen in de hersenstam en de
    thalamus, maar niet of nauwelijks in de hersenschors [77-80].
    Omdat nog geen hoogspecifieke signaalstof beschikbaar is, zijn de resultaten van
    het effect van XTC op de verlaging van de dichtheid van het serotoninetransporteiwit
    in verschillende hersengebieden tot nu toe beperkt. Er is discussie over de validiteit
    van de meettechniek en volgens sommigen zien we tot nu toe alleen het topje van de
    ijsberg [3].
    Er is altijd verondersteld dat de dichtheid van neurotransmittertransporteiwitten
    afhankelijk is van het aantal aanwezige axonen en dat een verlaging van de
    dichtheid van SERT een vermindering van het aantal serotonerge axonen betekent.
    Bovennormale SERT-dichtheden zijn evenwel gezien bij gebruikers van cocaïne en
    tabak [68-70]. Dit doet vermoeden dat op- en neerregulering van SERT door drugs
    een normaal proces kan zijn zonder beschadiging van axonen. De discussie is te
    vergelijken met die over dopaminerge schade en verlaging van de dichtheid van het
    dopaminetransporteiwit (DAT) na methamfetaminegebruik. Neerregulering van
    transporteiwitten kan een direct gevolg zijn van druggebruik en opregulering kan
    plaatsvinden na stoppen van het gebruik [71]. Het herstel van functieverlies loopt
    echter niet gelijk met de toename van de DAT-dichtheid, hetgeen wijst op onjuiste
    en/of onvolledige contacten van de nieuw uitgegroeide axonen met bestaande
    zenuwcellen. Het oorspronkelijke netwerk wordt dus langzaam en/of niet volledig
    hersteld.
    Bepaalde hormonen blijken invloed te hebben op de dichtheid van SERT. Bij
    vrouwen is deze dichtheid postmortaal in de prefrontale cortex (alleen dit hersendeel
    27 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
    is onderzocht) 25% lager dan bij mannen [72]. Mogelijk beïnvloeden oestrogenen
    de SERT-dichtheid [73]. Een lagere dichtheid kan verklaren waarom vrouwen
    gevoeliger zijn dan mannen voor de subjectieve effecten van XTC en waarom
    vrouwen gevoeliger lijken dan mannen voor het terugsnoei-effect van XTC, waarop
    de resultaten van de binding van β-CIT wijzen.
    De dichtheid en de functionele activiteit van SERT zijn genetisch bepaald [64].
    Het gen voor het serotoninetransporteiwit blijkt polymorf te zijn in het promotorgebied
    met een deletie/insertie van 44 baseparen. Dit leidt tot een drievoudige variatie
    in genexpressie en SERT-activiteit in lymfoblasten [64,74]. Indien deze variatie ook
    in vivo bij mensen voorkomt, kan de SERT-dichtheid in de gewone populatie al een
    factor 3 variëren en kan een afname onder XTC-gebruikers worden gemist. Inderdaad
    laat de studie van McCann en medewerkers [58] een aanzienlijke spreiding en
    overlap zien tussen de SERT-dichtheid bij controlepersonen en XTC-gebruikers. Het
    betekent vermoedelijk dat XTC-groep en controlegroep beter kunnen worden samengesteld
    door te letten op het SERT-gen van de proefpersonen.
    De conclusie is dat chronisch gebruik van XTC leidt tot veranderingen in de
    verdeling en binding van signaalstoffen aan SERT in de hersenen. Dit wordt gezien
    als een verlaging van de SERT-dichtheid in de verschillende hersengebieden. Deze
    veranderingen lijken (gedeeltelijk) omkeerbaar te zijn [3,59,60]. Het herstel van
    cognitieve functies blijft echter achter bij het herstel van SERT-dichtheden [65].
    Deze resultaten passen bij wat we weten uit dierexperimenteel onderzoek, namelijk
    dat MDMA in hoge doseringen leidt tot verdwijning van serotonerge axonuiteinden
    en dat nieuwe uitgroei van axonen kan plaatsvinden. Of deze afname van de SERTdichtheid
    na XTC-gebruik ook echt beschadiging inhoudt, is volgens sommigen niet
    bewezen [4]. De verschillen in de SERT-dichtheid zijn bij vrouwen groter, hetgeen er
    op wijst dat vrouwen gevoeliger zijn dan mannen voor het ontstaan van deze veranderingen.
    Serotoninereceptoren
    Een andere toepassing van SPECT is het bestuderen van de dichtheid van de postsynaptische
    5-HT2A-receptor [95]. Serotonine, afkomstig uit het presynaptische
    axonuiteinde, bindt postsynaptisch aan serotoninereceptoren zodat het signaal kan
    worden doorgeven. De dichtheid en werking van de postsynaptische serotoninereceptoren
    spelen hierbij een belangrijke rol en worden gezien als parameters voor
    het functioneren van het serotonerge systeem. In dierexperimenteel onderzoek is
    gezien dat MDMA tijdelijke neerregulering van postsynaptische receptoren (5-HT2-
    receptoren) kan veroorzaken door de hoge concentraties serotonine in de synapsspleet.
    Omgekeerd kan een langdurige serotoninedepletie in de synaps, veroorzaakt
    door presynaptische schade, leiden tot opregulering van de dichtheid van serotoninereceptoren
    [96,97].
    Met SPECT is bij XTC-gebruikers de dichtheid van de 5-HT2A-receptor
    gemeten met [123I]R91150 als radioligand. Deze signaalstof heeft een hoge affiniteit
    en selectiviteit voor de 5-HT2A-receptor. Reneman et al. [95] vonden bij XTCgebruikers
    een significant lagere 5-HT2A-binding in alle corticale gebieden terwijl de
    dichtheid in de occipitale cortex van ex-XTC-gebruikers (minimaal 2 maanden geen
    gebruik) significant hoger was. In een parallelle studie met ratten bleek de dichtheid
    28 Langetermijneffecten van XTC bij de mens van de 5-HT2A-receptoren te correleren met de mate van serotoninedepletie. Deze
    gezamenlijke resultaten wijzen op opregulering van de postsynaptische 5-HT2Areceptor
    in de occipitale hersenschors van ex-gebruikers, vermoedelijk door een
    lage beschikbaarheid van serotonine in de synaps. Helaas is er niet gezocht naar een
    verband tussen de cumulatieve dosis en de mate van de binding, en waren de onderzoeksgroepen
    klein (17 XTC-gebruikers, 7 ex-gebruikers en 11 controlepersonen).
    Meer onderzoek is nodig voordat conclusies kunnen worden getrokken over het effect
    van XTC op de dichtheid van postsynaptische serotoninereceptoren [5].
    Volume en doorbloeding van de hersenen
    Volume en doorbloeding van de hersenen zijn in vivo gemeten met Positron Emission
    Tomography (PET) en Magnetic Resonance Imaging (MRI). Hiermee kunnen onder
    andere cerebrovasculaire aandoeningen en atrofie worden afgebeeld. Het aantal van
    dit soort studies bij XTC-gebruikers is gering. Bovendien waren de onderzoeksgroepen
    klein [83-85].
    In de studie van Chang et al. (2000) zijn geen aanwijzingen gevonden voor focale
    schade (bloedingen of infarcten) ten gevolge van XTC-gebruik [83]. Ook werden
    geen significante (maar wel kleine) veranderingen gemeten in de doorbloeding van
    verschillende hersengebieden bij XTC-gebruikers (minimaal 2 weken niet meer
    gebruikt). Wel werd een afname gemeten van het hersenvolume en een toename van
    de hoeveelheid hersenvocht bij personen met langdurig XTC-gebruik vergeleken met
    niet-gebruikers. Dit zou kunnen wijzen op hersenatrofie. Ook werd een subacute (na
    2-3 weken gemeten) afname gevonden in de doorbloeding van verschillende hersengebieden
    na toediening van MDMA aan proefpersonen (n=8) [83]. Bij de enige twee
    proefpersonen die een tweede scan ondergingen (na 2-3 maanden) was de hersendoorbloeding
    weer toegenomen.
    Gamma et al. (2001) vonden evenmin verschillen in regionale doorbloeding van
    de hersenen bij XTC-gebruikers vergeleken met de XTC-naïeve controlegroep (met
    ook minder cannabis- en cocaïnegebruik). Men vond wel een toegenomen incidentie
    van depressiviteit bij de XTC-gebruikers [85]. De auteurs geven de noodzaak aan
    van het opzetten van longitudinale studies om de rol van premorbide kenmerken te
    achterhalen.
    Reneman et al. (2001) zagen een toename van de diffusie en van het relatieve
    bloedvolume in de globus pallidus in een groep XTC-gebruikers (n=8) die ten minste
    3 weken en gemiddeld 3,5 maanden niet meer gebruikte [84]. De toename van het
    relatieve bloedvolume bleek te correleren met de omvang van het XTC-gebruik. Deze
    gegevens kunnen passen bij verlies van serotonerge axonen [84].
    Vanwege het kleine aantal studies, uitgevoerd met een klein aantal personen, zijn
    geen definitieve conclusies te verbinden aan deze resultaten.
    Merkstoffen van zenuwcellen en gliacellen
    N-acetylaspartaat bevindt zich vrijwel uitsluitend in het cellichaam en de axonen van
    zenuwcellen, en wordt gezien als een robuuste (maar niet specifieke) merkstof voor
    zenuwcellen [86,87]. De concentratie van N-acetylaspartaat (gewoonlijk gemeten
    als de verhouding N-acetylaspartaat/creatine) kan met proton magnetic resonance
    spectroscopy
    (1H-MRS) in vivo worden gemeten. Met 1H-MRS kan in vivo ook de
    29 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
    concentratie van myoinositol worden gemeten, een merkstof van de gliacellen.
    Gliacellen hebben een ondersteunende en voedende functie voor zenuwcellen, maar
    maken geen deel uit van het neuronale netwerk. Na beschadiging van neuronen
    wordt vaak een verhoogde concentratie van myoinositol gemeten en dit wijst op
    een grotere activiteit en/of dichtheid van de gliacellen. Aangezien MDMA de
    activiteit van glycogeenfosforylase in gliacellen verhoogt [88] en serotonerge axonen
    beschadigt, mag men veranderingen in de concentratie van myoinositol en van Nacetylaspartaat
    verwachten. Chang et al. (1999) vonden geen verschil in de concentraties
    van N-acetylaspartaat in de hersenen van XTC-gebruikers, maar wel een
    verhoogde concentratie myoinositol in de witte stof van de pariëtale kwab van de
    hersenschors [89]. Ook correleerde de totale hoeveelheid XTC ooit gebruikt en de
    duur van het gebruik met de concentratie myoinositol in de pariëtale witte stof en de
    occipitale cortex. Deze gegevens wijzen op proliferatie van gliacellen als gevolg van
    beschadigingen door XTC. N-acetylaspartaatconcentraties verschilden in deze studie
    niet tussen gebruikers en controlepersonen. Door anderen is echter wel een afname
    gevonden van de N-acetylaspartaat/creatine-verhouding in de frontale cortex van
    gebruikers, indicatief voor axonale en/of neuronale schade [90,91].
    Opname en verdeling van glucose in de hersenen
    Net zoals alle systemen in het lichaam heeft het zenuwstelsel energie nodig om te
    functioneren. De menselijke hersenen zijn bijna volledig afhankelijk van glucose
    als bron van energie en zijn verantwoordelijk voor ca 20% van het totale glucoseverbruik,
    terwijl ze slechts 2% van het lichaamsgewicht uitmaken. Glucose wordt
    opgeslagen in de vorm van glycogeen, dat onder invloed van enzymen weer snel
    kan worden omgezet in glucose (glycogenolyse, splitsing van glycogeen in glucose)
    wanneer daar behoefte aan is. Glycogenolyse kan snel plaatsvinden in de hersenen als
    reactie op acute energiebehoefte. Het glycogeen is grotendeels opgeslagen in gliacellen
    maar komt ook voor in neuronale cellen.
    De opname van glucose in de hersenen is een parameter van het functioneren
    van het centrale zenuwstelsel. Door middel van PET met fluor-18-deoxyglucose
    (18FDG-PET) is deze opname in de hersenen zichtbaar te maken. Fluordeoxyglucose
    is nauw verwant aan glucose, wordt via dezelfde route opgenomen in het neuron en
    is als zodanig een parameter van opname en verdeling van glucose in de hersenen.
    Fluordeoxyglucose wordt niet omgezet en kan niet fungeren als bron van energie.
    In tegenstelling tot serotonerge signaalstoffen bindt fluordeoxyglucose dus niet aan
    serotonerge receptoren/eiwitten en kunnen met 18FDG-PET geen conclusies worden
    getrokken over het functioneren van het serotonerge systeem. Ook beschadigingen
    aan andere systemen kunnen leiden tot verminderde opname van fluordeoxyglucose.
    Er is 1 studie naar de acute effecten van 3,4-methyleendioxyethylamfetamine
    (MDEA, 2 mg/kg per os) op de glucosehuishouding [92]. Onder invloed van MDEA
    vond men een verminderde 18FDG-opname bilateraal in de frontale cortex en een
    toegenomen opname in de kleine hersenen en in het rechter putamen.
    De gevolgen van langdurig XTC-gebruik zijn bestudeerd door twee groepen
    [93,94]. Obrocki et al. (1999) vonden een verlaagde 18FDG-opname in de amygdala
    en hippocampus en een verhoogde 18FDG-opname in frontale schorsgebieden
    (Brodmann gebieden 10 en 11) [93]. Deze studie was een pilot-studie met een klein
    30 Langetermijneffecten van XTC bij de mens aantal proefpersonen (7 XTC-gebruikers en 7 controles). Buchert et al. (2001)
    vonden een verlaagde 18FDG-opname in het striatum en de amygdala in de XTCgroep
    vergeleken met de controlegroep [94], echter zonder significant verband tussen
    18FGD-opname en cumulatieve dosis. Bovendien bleek dat de verschillen in 18FDGopname
    groter waren bij gebruikers die voor hun 18e jaar waren begonnen met het
    slikken van XTC dan bij gebruikers die na hun 18e jaar waren begonnen [94]. Een
    positief verband tussen de opname van 18FDG en de tijdsduur sinds laatste gebruik
    werd alleen gevonden in de gyrus cinguli in de grote hersenen. Bij ex-gebruikers die
    langer dan 1 jaar geen XTC meer hadden geslikt, bleek de 18FDG-opname te zijn
    toegenomen ten opzichte van een controlegroep van niet-gebruikers.
    Deze gegevens wijzen op een langdurig effect van XTC op de glucosehuishouding
    in enkele hersengebieden. De verschillen zijn klein, hetgeen wordt verklaard doordat
    18FDG-PET geen selectieve meting is van serotonerge activiteit, maar van de totale
    neuronale activiteit.
    3.4 Neurofysiologische metingen

    Electro-encephalografie
    Electro-encephalografie (EEG) is een directe methode om de hersenactiviteit te
    meten. Een verhoogde α- en β-activiteit zonder toename van de δ-activiteit is
    gevonden bij frequente XTC-gebruikers [98,99]. De ongelijke mate van α-, β- en
    δ-activiteit (verminderde EEG-coherentie) zou in verband staan met verstoorde
    signaaldoorgifte in de hersenen en de verhoogde α- en β-activiteit wijst op een
    verstoorde waakzaamheid [100]. De EEG-resultaten passen derhalve bij het
    aandachtstekort dat herhaaldelijk is gevonden bij frequente XTC-gebruikers, en bij
    het tekortschieten in taken die een goed visueel onderscheidingsvermogen vereisen
    [23,51,100-102]. Dafters et al. [98] vermoeden dat de verminderde activiteit van
    de hersenschors gedeeltelijk wordt veroorzaakt door het chronische gebruik van
    XTC. Gamma et al. [103] zijn echter voorzichtiger bij het interpreteren van hun
    resultaten. Zij denken dat XTC-onafhankelijke verschillen in concentratievermogen
    en emotionele toestand al kunnen leiden tot meetbare verschillen in hersenactiviteit.
    Slaappatroon
    Algemeen wordt aangenomen dat serotonine is betrokken bij de slaapregulatie, al is
    de precieze rol van serotonerge neuronen niet bekend [104].
    Men neemt aan dat serotonine een modulerende werking heeft op andere neurotransmittersystemen
    die bij slaap zijn betrokken en dat serotonine op die manier het
    normale slaappatroon beïnvloedt [105]. Beschadiging in het serotonerge systeem
    kan bij proefdieren leiden tot vrijwel totale slapeloosheid [106]. Verder leidt farmacologische
    depletie van serotonine in de hersenen tot een dramatische vermindering
    van de hoeveelheid niet-REM-slaap. Resultaten van serotonerg onderzoek bij de
    mens zijn minder consistent. Zo bleek een behandeling met de serotonineprecursor
    L-tryptofaan te leiden tot verkorting [107], verlenging [108] of tot geen
    enkele verandering [109] van de duur van de REM-slaap. Het onderzoek naar de
    rol van serotonine bij de slaapregulatie wordt verder gecompliceerd door het feit
    31 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
    dat serotonerge neuronen steeds minder signalen doorgeven naarmate de slaap van
    stadium-1 naar stadium-4 gaat. In het diepste stadium van de niet-REM-slaap geven
    de neuronen bijna helemaal geen signaal meer door [106].
    XTC-gebruikers zelf melden slapeloosheid als belangrijk na-effect van XTC (24-
    48 uur later) [110,111].
    XTC-gebruikers bleken een gewijzigd slaapgedrag te hebben en korter te slapen
    dan controlepersonen [105]. Dit korter slapen kwam tot uiting in een verkorting
    van de duur van de stadium-2-slaap (een vroege fase van de niet-REM-slaap) met
    gemiddeld 37 minuten. McCann et al. (2000) zagen dat ook het slaappatroon
    verschilde [104], echter anders dan eerder beschreven door dezelfde onderzoeksgroep
    [105]. XTC-gebruikers sliepen significant meer dan de controlepersonen en
    met grotere slaapefficiëntie. Dit wijst op een toename van de slaapfasen 3 en 4. Het
    is onduidelijk waarom de resultaten van deze onderzoeken zo verschillen. Enkele
    verklaringen hiervoor zijn verschillen in gebruik (hoeveelheid, frequentie, duur) en
    de tijd sinds laatste gebruik [104]. De toegenomen hoeveelheid slaap kan ook een
    compensatie zijn voor het tekort aan slaap tijdens XTC-gebruik en een herstellende
    functie hebben.
    Eetlust
    Serotonine is ook betrokken bij het ontstaan van het hongergevoel en de eetlust.
    Onder invloed van XTC heeft 65% van de testpersonen een verminderde eetlust
    die bij 30% in ieder geval nog enkele dagen aanhoudt [112]. Schifano et al. [113]
    onderzocht 7 XTC-gebruikers die gedurende hun leven 40-2000 tabletten hadden
    gebruikt. Vier van hen hadden gewichtsverlies van meer dan 10 kg en vertoonden
    regelmatig vreetbuien. Opmerkelijk was de zucht naar chocolade, waarvan de inname
    volgens de auteurs zou leiden tot een toename van het gehalte van serotonine in de
    hersenen en daarom een vorm van ‘zelfmedicatie’ zou zijn [113].
    Seksueel gedrag
    Veel gebruikers noemen dat XTC seksuele opwinding veroorzaakt. In verschillende
    onderzoeken is de invloed van XTC op het seksuele gedrag bestudeerd
    [112,114,115]. De onderzoeken laten zien dat de seksuele opwinding in de
    meerderheid van de gevallen niet toenam. Bij zowel mannen als vrouwen nam het
    sensuele aspect van de seksualiteit wel toe. Dit is waarschijnlijk het gevolg van de
    toegenomen gevoelens van emotionele verbondenheid. De helft van de ondervraagden
    was wel ontvankelijker voor seks maar zonder toename van de libido.
    Zemishlany et al. (2001) onderzochten 35 gezonde XTC-gebruikers met
    betrekking tot vier aspecten van de seksuele activiteit: opwinding, erectie, orgasme
    en voldoening [115]. Van de ondervraagden ervaarde 90% meer opwinding en
    voldoening onder invloed van XTC. Het orgasme werd vaak uitgesteld, maar heftiger
    ervaren. 40% van de mannen had problemen met het verkrijgen of volhouden van
    de erectie. Samengevat blijkt dat XTC de seksuele prestatie vertraagt bij gelijktijdige
    verhoging van de seksuele opwinding en voldoening [115].
    32 Langetermijneffecten van XTC bij de mens 3.5 Neuropsychologische metingen
    Leer- en geheugenprestaties
    Over de rol van serotonine bij cognitieve processen is nog weinig bekend.
    Vermoedelijk is serotonine betrokken bij het concentratievermogen en derhalve bij
    het leervermogen.
    Parrott et al. (1998a,b) zagen dat matig (1-9 keer) en middelmatig gebruik
    (10 keer of vaker) de geheugenprestatie verminderde [116,117]. Geen van beide
    onderzoeken vermeldt echter de tijd sinds het laatste gebruik en in geen van beide
    studies is rekening gehouden met gebruik van andere middelen [100].
    Schifano et al. (1998) vonden bij XTC-gebruikers (tot 125 keer gebruikt)
    slechtere scores op geheugentesten gepaard gaande met meer zelfgerapporteerde
    klachten over concentratievermogen/geheugen en met meer psychopathologie bij
    langduriger gebruik, frequenter gebruik en groter totaal aantal geslikte tabletten
    [118]. Ook dit onderzoek is bekritiseerd omdat veel XTC-gebruikers leden aan
    psychiatrische stoornissen (volgens eigen zeggen afwezig vóór aanvang van het
    gebruik). Bovendien zou de informatie over het aantal geslikte tabletten onbetrouwbaar
    zijn [100].
    Op het gebied van verslechtering van de leer- en geheugenprestaties na veelvuldig
    XTC-gebruik zijn meer aanwijzingen. McCann et al. (1999) onderzochten het functioneren
    van het geheugen bij personen die meer dan 215 keer in hun leven XTC
    hadden gebruikt en op het moment van het onderzoek gemiddeld 14 weken (3-147
    weken) niet meer hadden gebruikt [51]. De controlegroep bestond uit personen die
    geen XTC, maar wel andere middelen hadden gebruikt. XTC-gebruikers presteerden
    slechter op 4 van de 7 testen, waaronder op de test van het kortetermijngeheugen,
    van het werkgeheugen en van het volhouden van de aandacht.
    Door Reneman et al. (2000) is een verslechtering van het verbale geheugen
    (delayed verbal memory) gevonden bij XTC-gebruikers die ten minste 2 maanden
    niet meer hadden gebruikt [119]. Het aantal proefpersonen in dit onderzoek was
    erg klein: 5 personen met een gerapporteerd gebruik van gemiddeld 218 (50-500)
    tabletten. De invloed van het gebruik van andere middelen werd niet onderzocht.
    In ander onderzoek waarin overig druggebruik wel werd geanalyseerd, werd een
    verslechtering gevonden van werk- en kortetermijngeheugen (immediate and delayed
    recall performance
    ) bij XTC-gebruikers [120]. Deze verslechtering correleerde niet
    met het totale aantal geslikte XTC-tabletten. Het geheugen (recall performance) in de
    groep die langer dan 6 maanden niet meer had gebruikt, was significant beter dan in
    de groep die wel recent had gebruikt. De cumulatieve dosis was gemiddeld 50 (20-
    160) tabletten.
    Klugman et al. (1999) meldden eveneens een significante achteruitgang in het
    leervermogen en het geheugen bij XTC-gebruikers, overigens zonder aantasting van
    de taakuitvoering [121]. Overig druggebruik bleek niet te correleren met de achteruitgang.
    Hun resultaten wezen niet op globale geheugenachteruitgang zoals men
    zou verwachten bij een aandachtstekort, maar wel op specifieke cognitieve tekorten.
    Wareing et al. (2000) zagen echter wel dat XTC-gebruikers en ex-XTC-gebruikers
    (ten minste 6 maanden niet meer gebruikt) meer fouten maakten bij de verwerking
    van informatie en de uitvoering van taken [101].
    33 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
    In de studie van Bolla et al. (1998) bleek een grotere dosis XTC (milligrammen
    per maand) te zijn geassocieerd met een grotere afname van het verbale en visuele
    geheugen (immediate verbal memory en delayed visual memory) [50]. Bovendien vond
    men een relatie tussen de verslechtering van het geheugen en de verlaging van de
    concentraties van 5-HIAA in de liquor cerebrospinalis, en verkreeg men aanwijzingen
    dat vrouwen gevoeliger waren dan mannen voor de XTC-gerelateerde geheugenafname.
    Ook anderen [102] zagen een verslechtering van aandacht en geheugen bij
    gebruikers (20-500 XTC-tabletten; cumulatieve consumptie gemiddeld 93 tabletten).
    Zij presteerden minder bij complexe aandachtstaken, bij het leren en bij taken die
    algemene intelligentie weerspiegelden. Frequenter gebruik van XTC én cannabis
    was geassocieerd met een slechtere prestatie. Deze groep heeft onlangs de geheugenverandering
    bij zware XTC-gebruikers bevestigd [122] zonder duidelijke tekorten
    in werkgeheugen, planning en uitvoering van taken, en cognitieve impulsiviteit. De
    auteurs benadrukken het subtiele karakter van de verslechterde geheugenfunctie,
    waardoor gebruikers zich aanvankelijk niet bewust worden van deze veranderingen en
    geen reden zien te stoppen met het gebruik.
    Verkes et al. (2001) onderzochten ‘zware’ gebruikers (gemiddeld 230 keer;
    gemiddeld 9 dagen voor het onderzoek niet meer gebruikt), middelmatige gebruikers
    (gemiddeld 73 keer gebruikt; gemiddeld 16 dagen voor het onderzoek niet meer
    gebruikt) en een controlegroep die nooit XTC had gebruikt [54]. Beide groepen
    gebruikers presteerden slechter bij complexe geheugentaken vergeleken met de
    controlegroep. De veelvuldige gebruikers presteerden ook minder bij het herkennen
    van woorden en figuren vergeleken met de andere twee groepen. Significant slechtere
    prestaties bij complexe geheugentaken zijn ook gezien door Fox et al. [123]. De
    XTC-groep had wel meer amfetamine, cocaïne en LSD gebruikt dan de controlegroep
    maar de verschillen bleven significant na covariantie-analyse.
    Een afgenomen prospectief geheugen (het herinneren van iets dat men in de
    toekomst wil gaan doen) werd gezien bij frequente gebruikers vergeleken met de
    controlegroep van niet-gebruikers [124,125].
    Er is één longitudinale studie naar geheugenfuncties bij voortgaand gebruik
    van XTC [126]. De onderzoekers vonden een verdere afname van het geheugen
    (immediate and delayed recall) 1 jaar na de eerste meting.
    Geen verandering van de leer- en geheugenprestaties

    Naast het vele onderzoek dat een verslechtering van het geheugen na langdurig XTCgebruik
    aantoont, is er ook onderzoek waarin men geen verandering van cognitieve
    functies heeft kunnen vinden [98,127]. In de studie van Morgan (1998) maakte
    de XTC-groep wel significant meer fouten op de zogenaamde Matching Familiar
    Figures Test
    , een test voor impulsief gedrag [127]. Ook uit aanvullende testen bleek
    de XTC-groep verwarder en impulsiever te zijn dan niet-gebruikers en polydruggebruikers.
    De studie van Dafters (1999) betreft een onderzoek naar het EEG (patroon
    en coherentie) bij XTC-gebruikers [98]. Dit onderzoek bevatte geen controlegroep
    en men bestudeerde gebruikers met uiteenlopend druggebruik. De auteurs veronderstellen
    dat hierdoor cognitieve verschillen zijn gemist. Parrott (2000) noemt
    dat in 3 van hun studies geen cognitieve veranderingen werden gezien bij XTC34
    Langetermijneffecten van XTC bij de mens gebruikers [61]. Wel werden belangrijke interindividuele verschillen in cognitieve
    vaardigheden gezien, niet alleen in de XTC-groep maar ook in de controlegroep.
    Een enkele gebruiker scoorde dramatisch slecht. Deze persoon had een uitzonderlijk
    verleden met intensief gebruik van XTC en andere drugs. Dergelijke gevallen worden
    incidenteel gemeld in de wetenschappelijke literatuur.
    Dosis-responsrelatie

    In onderzoek is vaak gezocht naar een verband tussen veranderde geheugenfunctie
    en het aantal geslikte tabletten en/of de duur van het XTC-gebruik. Zo’n verband
    is door verschillende onderzoekers gevonden [50,54,63,102,128-131]. Dit wijst op
    een effect van XTC, al dan niet in combinatie met overig druggebruik [102], een
    premorbide aanleg of een levensstijl die met het XTC-gebruik samengaat.
    In een recente meta-analyse [7] bleek de achteruitgang van het verbale kortetermijn-
    en langetermijngeheugen bij XTC-gebruikers significant te zijn, maar de
    afname van het geheugen correleerde niet met de cumulatieve XTC-consumptie. Dit
    pleit tegen een causaal verband tussen XTC-consumptie en geheugenachteruitgang,
    maar een discontinue stapsgewijze achteruitgang kan niet worden uitgesloten [7].
    Zo’n stapsgewijze achteruitgang past bij wat wel in casuïstiek wordt gemeld, namelijk
    dat XTC soms ‘slecht kan vallen’ en ernstige gevolgen kan hebben waaronder een
    aanzienlijke verslechtering van cognitieve functies [61,62].
    Stemming
    Serotonine speelt een rol bij de regulering van de stemming. XTC beïnvloedt de
    stemming en men gaat ervan uit dat dit een effect is van MDMA op het serotonerge
    systeem. Meestal verbetert de stemming onder invloed van XTC, soms echter niet.
    Langdurig en frequent gebruik van XTC is in verband gebracht met psychiatrische
    aandoeningen waaronder depressie en psychose [132-134].
    In de week na het gebruik ziet men bij veel gebruikers symptomen van depressiviteit
    (mid-week low) [135]. In een recent onderzoek noemde zelfs 37% van de
    XTC-gebruikers depressieve stemming als één van de langetermijneffecten van het
    gebruik [111]. Er zijn evenwel geen aanwijzingen dat gering XTC-gebruik (minder
    dan 50 tabletten gedurende het leven) is geassocieerd met blijvende depressie. Parrott
    et al.
    (1998) onderzochten matige XTC-gebruikers (minder dan 10 keer gebruikt),
    reguliere XTC-gebruikers (meer dan 10 keer gebruikt) en een controlegroep [116]. Er
    werden geen noemenswaardige verschillen gevonden in depressieve symptomen vóór
    (baseline) en 7 dagen na het gebruik. Onder invloed van XTC was de stemming beter
    en 2 dagen na gebruik was de stemming significant verslechterd. In een latere studie
    van deze groep werd XTC-gebruik (matig: tot 20 keer gebruikt; veelvuldig: meer dan
    20 keer gebruikt) vergeleken met ander druggebruik (geen; alcohol/tabak; cannabis/
    alcohol/tabak; polydrug) [136]. De belangrijkste conclusie was dat alle groepen
    significant slechter scoorden op de Symptom Checklist-90-vragenlijst (SCL-90) voor
    psychiatrische en psychobiologische problemen, en dat deze niet specifiek waren voor
    de groep van XTC-gebruikers. De SCL-90-vragenlijst is echter niet erg betrouwbaar
    [137]. Ook Morgan et al. (1998) vond geen verschillen in stemming bij matige XTCgebruikers
    (ten minste 20 keer gebruikt; gemiddeld totaal 36 tabletten), polydruggebruikers
    (geen XTC) en niet-gebruikers [127].
    35 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
    Gerra et al. (1998, 2000) vonden wel verschillen bij gebruikers van uitsluitend
    XTC [2,138]. De XTC-groep (ten minste 25 keer gebruikt; gemiddeld 63 tabletten
    totaal) scoorde significant hoger op de Hamilton Depression Rating Scale 3 weken
    en 1 jaar na gebruik. Ook in een andere studie bleken XTC-gebruikers (gemiddeld
    222 tabletten) na het stoppen van het gebruik (van alle drugs) slechter te scoren op
    schalen van depressiviteit, inactiviteit en emotionaliteit, vergeleken met de XTCnaïeve
    controlegroep [103].
    Verkes et al. (2001) onderzochten frequente gebruikers (gemiddeld 741 tabletten;
    ten minste 1 week voor de eerste test niet meer gebruikt) aan de hand van de Beck
    Depression Inventory
    . XTC-gebruikers vertoonden een verhoogde mate van depressiviteit
    vergeleken met middelmatige gebruikers en controlegroep [54]. Deze
    verschillen waren niet significant na correctie voor variabelen als opleiding en het
    voorkomen van hyperactiviteit in de jeugd.
    Het hierboven beschreven onderzoek wijst op een verband tussen veelvuldig
    XTC-gebruik en aanhoudende depressiviteit. Zo’n verband is niet gevonden bij
    matig gebruik van XTC (tot ca 20 tabletten gedurende het leven). Aanleg voor een
    stemmingsstoornis en een voor aanvang van XTC-gebruik al aanwezige stemmingsstoornis
    kunnen niet worden uitgesloten [6].
    Angst en paniek
    Het merendeel van het onderzoek bij recreatieve gebruikers levert weinig of geen
    aanwijzingen voor angst- en paniekstoornissen ten gevolge van XTC-gebruik. Matige
    gebruikers (tot 20 keer) verschilden niet van niet-gebruikers op onderwerpen van de
    SCL-90
    die paniek weergeven [136]. Ook met de State/Trait Anxiety Inventory (STAI)
    verschilden matige gebruikers (minder dan gemiddeld 36 keer gebruikt) niet van
    polydruggebruikers (geen XTC) noch van niet-gebruikers (geen enkele drug) [127].
    Verkes et al. (2001) vonden ook geen significant verschil in de STAI-scores tussen
    gebruikers (middelmatig en zwaar: gemiddeld 73 en 230 keer gebruikt) en nietgebruikers
    [54]. Wel was er een trend naar hogere STAI-score bij toenemend XTCgebruik.
    Een dergelijke trend is ook gevonden door anderen [99]. Deze trend kan
    langer dan 6 maanden aanhouden [101].
    Impulsiviteit en sensatiezucht
    Verschillende studies besteden aandacht aan de relatie tussen XTC-gebruik en impulsiviteit
    [2,49,61,117,127,138,139]. Met name bovenmatig XTC-gebruik lijkt te
    passen bij verhoogde impulsiviteit [2,127,138,139]. Zo bleken frequente gebruikers
    hoger te scoren op de Impulsiveness, Venturesomeness and Empathy (IVE) Questionnaire
    en de toename was positief gecorreleerd met de omvang van het XTC-gebruik [61].
    Frequent gebruik blijkt ook geassocieerd te zijn met sensatiezucht en pioniersgedrag
    (novelty seeking) [2,138,139]. Drie jaar na stoppen van XTC-gebruik bleken frequente
    gebruikers nog steeds significant hoger te scoren op de test voor pioniersgedrag
    vergeleken met de controlegroep van niet-gebruikers [2]. Een aantal testpersonen had
    pioniersgedrag als levensstijl.
    36 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
    Agressiviteit en vijandigheid
    Op het gebied van veranderingen met betrekking tot agressief en vijandig gedrag
    zijn enkele studies verricht [2,127,138,140]. Bij matige XTC-gebruikers is geen
    significant verschil gevonden in agressiviteit/vijandigheid vergeleken met polydruggebruikers
    (geen XTC) en een controlegroep (geen drugs) [127]. Frequente gebruikers
    lijken echter wel hoger te scoren op testen voor agressiviteit/vijandigheid [2,138,140].
    Na drie jaar (zonder XTC) vond men een significante afname van de mate van agressiviteit
    ten opzichte van het meetpunt na drie weken [2].
    37
    Hoofdstuk 4
    Schatting van de neurotoxische
    dosis van MDMA voor de mens

    Voor doodshoofdapen wordt de neurotoxische drempeldosis MDMA waarbij
    serotonerge axonen beginnen te verdwijnen geschat op 5 mg/kg, 2 maal daags
    gedurende 4 dagen (zie hoofdstuk 2 en [1]). Als deze gegevens worden geëxtrapoleerd
    naar de mens volgens de regels beschreven door Mordenti & Chappell [141], dan
    komt 5 mg/kg (2 maal daags gedurende 4 dagen) overeen met ongeveer 1,4 mg/kg (2
    maal daags gedurende 4 dagen) voor een persoon van 70 kg [22,142]. Dit is ruim 1
    ‘gemiddelde’ XTC-tablet (70-80 mg MDMA), 2 maal per dag gedurende 4 dagen. Dit
    is voor vele gebruikers een recreatieve dosis.
    De juistheid van deze wijze van extrapoleren is echter in twijfel getrokken door
    Vollenweider et al. [143] vanwege het gebrek aan gegevens over de neurotoxische dosis
    bij verschillende andere diersoorten, vanwege de onzekerheid over het mechanisme van
    neurotoxiciteit en vanwege verschillen in de farmacokinetiek van MDMA bij mens
    en dier. Zo is niet bekend of bij de mens dezelfde neurotoxische metabolieten worden
    gevormd en of ze met dezelfde snelheid worden gevormd als bij ratten [144]. Verder
    blijkt de farmacokinetiek van MDMA bij de mens niet-lineair te zijn [145], wat wil
    zeggen dat een verdubbeling van de dosis MDMA bij de mens leidt tot een meer dan
    dubbele concentratie van MDMA in het bloed. Bovendien bestaat er bij proefdieren
    (zowel bij ratten als bij apen) en vermoedelijk ook bij de mens [3] een individuele
    en/of geslachtsgerelateerde gevoeligheid voor de neurotoxische effecten van MDMA.
    Door al deze factoren wordt de schatting van de neurotoxische dosis door extrapolatie
    van dierexperimentele gegevens naar de mens onzeker [141]. Daar komt bij dat het
    aspect van lichamelijke gewenning bij deze wijze van extrapoleren buiten beschouwing
    blijft. Omdat vele personen aanvankelijk een relatief lage dosis gebruiken, zou het
    lichaam zich kunnen aanpassen en zich enigszins kunnen beschermen tegen een relatief
    hoge dosis later. Over dit aspect is niets bekend.
    Op grond van het feit dat bij de mens hyperthermie al kan optreden bij enkele
    XTC-tabletten en dat bij proefdieren hyperthermie gepaard gaat met serotonerge
    schade, vermoeden wij dat serotonerge beschadigingen bij de mens al kunnen optreden
    38 Schatting van de neurotoxische dosis van MDMA voor de mens
    bij doses vanaf ca 3 mg/kg (ca 210 mg voor een persoon van 70 kg) wanneer in één
    keer of in een kort tijdsbestek (ca 12-24 uur) ingenomen. Gebaseerd op een relatief
    sterke tablet van bijvoorbeeld 140 mg betekent dit dat men al serotonerge schade
    riskeert bij het slikken van meer dan 1 tablet tegelijk of kort na elkaar. Men kan het
    ook anders formuleren, namelijk dat men serotonerge beschadigingen riskeert bij
    iedere dosis MDMA die leidt tot hyperthermie.
    39
    Hoofdstuk 5
    Discussie
     
  5. Alfa

    Alfa Productive Insomniac Staff Member Administrator

    Reputation Points:
    14,298
    Messages:
    38,293
    Joined:
    Jan 14, 2003
    117 y/o from The Netherlands

    5.1 Selectiviteit van MDMA
    MDMA heeft effecten op verschillende monoaminerge systemen en de schade bij
    proefdieren is mede afhankelijk van de diersoort. Bij ratten en apen heeft MDMA
    primair effecten op serotonerge zenuwcellen en in mindere mate ook op dopaminerge
    en (nor)adrenerge cellen. Bij muizen wordt overwegend het dopaminerge systeem
    beïnvloedt. Men vermoedt dat bij de mens primair het serotonerge systeem wordt
    aangedaan vanwege de fylogenetische overeenkomst tussen mens en aap.
    Alle monoaminerge systemen spelen een rol bij lichamelijke (pijn, eetlust,
    temperatuurregulatie, hormoonafgifte, dag-nachtritme) en psychische functies
    (cognitie, geheugen, emotie, seksueel gedrag). Deze systemen zijn intrinsiek met elkaar
    verbonden en passen zich continu aan door op- en neerregulering van neurotransmitteractiviteit,
    aantal synapsen en/of aantal receptoren. Ze kunnen derhalve niet los van
    elkaar worden gezien, ook al omdat compensatie van bijvoorbeeld serotonerge schade
    mogelijk is door aanpassing van aangrenzende systemen. Dit betekent dat de schade
    aan het serotonerge systeem moeilijk is te diagnosticeren en de omvang moeilijk te
    schatten. Op zijn best kan men zeggen dat een vermindering van een hersenfunctie
    past bij schade aan het serotonerge systeem.
    5.2 Retrospectieve karakter van het onderzoek

    In de wetenschappelijke literatuur over de effecten van XTC-gebruik is veel
    discussie over de validiteit van de metingen, over de bijdrage van storende factoren
    (confounders) en over de oorzaak van de veranderingen die zijn gevonden bij XTCgebruikers.
    Deze discussie is een direct gevolg van het feit dat, op twee na [6,126],
    alle studies retrospectief zijn. Prospectieve studies met MDMA bij de mens zijn
    feitelijk onmogelijk vanwege de neurotoxische eigenschappen van MDMA bij
    proefdieren. Hierdoor is het geven van MDMA aan de mens, anders dan om strikt
    40 Discussie medische redenen, ethisch niet aanvaardbaar. Wel mogelijk zijn longitudinale studies
    met een relatief grote groep jonge mensen, bij voorkeur vóór aanvang van welk
    druggebruik dan ook. Ook hieraan kleven ethische bezwaren, maar longitudinale
    studies zijn noodzakelijk om een duidelijk antwoord te krijgen op de vraag welke
    langetermijneffecten XTC heeft bij de mens.
    In de studie van Zakzanis en Young (2001) werd een verdere afname van het
    geheugen (immediate and delayed recall) gevonden 1 jaar na de eerste meting [126].
    De studie van Lieb et al. (2002) liet meer psychopathologie bij XTC-gebruikers dan
    bij niet-gebruikers zien, maar de eerste verschijnselen hiervan bleken al aanwezig te
    zijn vóór de eerste keer dat XTC werd gebruikt [6].
    5.3 Effecten van chronisch gebruik van XTC

    Uit de resultaten van het beeldvormende onderzoek komt naar voren dat XTCgebruik
    leidt tot veranderingen in sommige hersengebieden die passen bij het verlies
    van serotonerge axonuiteinden, zoals bij apen wordt gezien. Deze veranderingen
    omvatten verlaagde SERT-dichtheden, verminderde cerebrale doorbloeding
    en groter hersenbloedvolume, verhoogde myoinositolconcentraties, verlaagde
    N-acetylaspartaat/creatine-verhoudingen, een verlaagde FDG-opname, verlaagde
    5-HT2A-concentraties bij recente gebruikers en verhoogde 5-HT2A-concentraties bij
    ex-gebruikers. Deze veranderingen zijn echter niet consistent door alle onderzoekers
    gevonden en slechts in enkele studies is een verband gevonden tussen de omvang
    van de verandering en de cumulatieve XTC-consumptie [50,58,84,89]. Dit kan
    samenhangen met de onvoldoende specificiteit van het meetinstrument, met het
    retrospectieve karakter van het onderzoek en met de omkeerbaarheid (na stoppen
    van het gebruik) van de verandering die wordt gemeten. Bij chronische gebruikers
    zijn ook biochemische veranderingen gevonden zoals een verzwakte prolactine- en/
    of cortisolrespons op serotonerg werkende stoffen en een lagere concentratie van
    5-HIAA in de liquor cerebrospinalis. Ook deze veranderingen zijn niet consistent
    door alle onderzoekers gevonden.
    Bij chronische gebruikers ziet men ook veranderingen in neuropsychologische
    parameters van serotonerge functies, zoals afname van het concentratievermogen
    (aandacht), afname van het langetermijngeheugen en verslechtering van de
    stemming. In verschillende studies stond de verminderde geheugenfunctie in
    verband met het aantal gebruikte XTC-tabletten en/of de duur van het gebruik
    [50,54,63,102,128-131]. Met name de vermindering van het vermogen zich
    te concentreren wordt ook door chronische gebruikers zelf gemeld [111]. De
    vermindering van de cognitieve functie is vooralsnog mild, zelfs bij chronische
    gebruikers, en komt vooral naar voren bij complexe taken en in mindere mate bij
    eenvoudige taken die betrekking hebben op de reactiesnelheid, oog-handcoördinatie
    en concentratie [62]. Slechts in enkele studies is geen [127] of nauwelijks cognitieve
    achteruitgang gevonden na 6 maanden van niet-gebruik [61,120]. Het is niet
    bekend of de veranderingen in de leerprestatie worden veroorzaakt door serotonerge
    veranderingen of (ook) door veranderingen in andere neurotransmittersystemen [62].
    41 Discussie
    Er zijn enkele aanwijzingen dat veelvuldig gebruik van XTC kan leiden
    tot aanhoudende depressiviteit [111], verhoogde impulsiviteit, toegenomen
    pioniersgedrag (novelty seeking) en toegenomen sensatiezucht. Frequent gebruik
    blijkt ook in verband te staan met een verhoogde score op vragenlijsten voor
    paniekstoornissen, vijandigheid en agressiviteit. Deze stoornissen lijken na een lange
    periode (drie jaar) van niet-gebruik weer te herstellen [100].
    5.4 Rol van hyperthermie bij het ontstaan van serotonerge
    beschadigingen

    Bij proefdieren blijkt de serotonerge schade in de hersenen groter te zijn naarmate
    de hypertherme respons op MDMA toeneemt. Er is echter geen oorzakelijk verband
    zodat de stijging van de lichaamstemperatuur moet worden beschouwd als een
    epifenomeen van de serotonerge schade ten gevolge van MDMA. De hypertherme
    respons op MDMA is niet alleen afhankelijk van de dosis maar ook van de
    omgevingstemperatuur. Vanaf ca 20˚C neemt bij ratten (afhankelijk van de soort)
    de hypertherme respons toe met de omgevingstemperatuur, evenals de serotonerge
    schade. Bij temperaturen onder ca 18–0˚C treedt daarentegen hypothermie op met
    minder of geen serotonerge schade, afhankelijk van hoeveel en hoe vaak MDMA
    wordt gegeven.
    Bij de mens zijn geen gegevens bekend over het effect van de omgevingstemperatuur
    op het ontstaan en de ernst van de hyperthermie ten gevolge van XTC, maar
    zo’ effect wordt wel vermoed. Evenmin is bekend of hyperthermie in verband staat
    het ontstaan van serotonerge beschadigingen in de hersenen, maar ook dit wordt
    vermoed. Wel is bekend dat de kans op en de mate van hyperthermie toenemen
    met het aantal geslikte XTC-tabletten, maar het is niet bekend bij welke MDMAdosis
    serotonerge beschadigingen beginnen te ontstaan. Omdat een verband tussen
    hyperthermie en serotonerge beschadigingen bij de mens waarschijnlijk is, moet
    iedere stijging van de lichaamstemperatuur bij XTC-gebruik worden vermeden. Dit
    betekent dat het gebruik van meer dan 1 XTC-tablet tegelijk, het gebruik van een
    hooggedoseerde tablet, en het gebruik bij een temperatuur boven ca 18–0˚C al
    moet worden ontraden, omdat ze de kans op hyperthermie vergroten. Hoe groter de
    hoeveelheid MDMA die wordt ingenomen en hoe hoger de temperatuur is waarbij
    wordt gebruikt, des te groter is de kans op (langdurige) serotonerge beschadigingen in
    de hersenen van de gebruiker.
    5.5 Omkeerbaarheid van veranderingen

    De schade die MDMA in proefdieren veroorzaakt, beperkt zich tot verdwijning
    van axonuiteinden van serotonerge cellen in het raphegebied. Deze cellen hebben
    uitlopers naar bijna alle hersengebieden. Omdat de cellichamen zelf niet worden
    aangetast, kunnen nieuwe uitlopers worden gevormd die nieuwe contacten maken
    met andere zenuwcellen. Deze uitgroei van axonen begint bij het cellichaam. Het is
    niet bekend of nieuwe axonen kunnen uitgroeien tot in verre hersengebieden en of
    42 Discussie dit dan ook leidt tot herstel van de oorspronkelijke functie. Een vergelijking met de
    gevolgen van methamfetaminegebruik op het dopaminerge systeem is hier op zijn
    plaats. Methamfetamine leidt bij proefdieren tot beschadiging van dopaminerge
    axonuiteinden en bij de mens tot een verlies van het dopaminetransporteiwit. Dit
    verlies gaat gepaard met vertraagde bewegingssnelheid (motor speed) en afgenomen
    verbaal leervermogen. De dichtheid van het dopaminetransporteiwit neemt weer toe
    na stoppen van het methamfetaminegebruik, zelfs tot het niveau van niet-gebruikers
    na een abstinentieperiode van ten minste 9 maanden, maar bewegingsfuncties en
    geheugen vertoonden slechts op enkele maten een trendmatig herstel in deze periode
    [71]. De toename van de dichtheid van het dopaminetransporteiwit is derhalve niet
    voldoende voor volledig functieherstel gedurende 9 maanden niet-gebruik, hetgeen
    wijst op onvolledig herstel van het dopaminerge netwerk.
    De serotonerge veranderingen bij XTC-gebruikers die met beeldvormende
    technieken zijn gemeten, lijken eveneens – althans gedeeltelijk – omkeerbaar. Het
    herstel gaat langzaam en is na een jaar te meten onder andere als toename van de
    binding van signaalstoffen aan het SERT. Het herstel van cognitieve functies blijft
    echter achter bij het herstel van SERT-dichtheden in verschillende hersengebieden.
    Dit past bij het beeld dat de structuur van het oorspronkelijke netwerk zich langzaam
    herstelt vanwege trage en/of onvolledige uitgroei van serotonerge axonen naar de
    verre hersengebieden. In hoeverre serotonerge veranderingen bij de mens klinische
    gevolgen hebben lang na het stoppen van het gebruik van XTC, is met de huidige
    kennis niet vast te stellen.
    5.6 Betekenis van serotonerge veranderingen

    Een belangrijk discussiepunt bij de metingen is dat de afwijkingen die bij XTCgebruikers
    zijn gevonden, gedeeltelijk zouden kunnen worden verklaard door een
    van tevoren bestaande eigenschap of gevoeligheid voor het ontwikkelen van de
    betreffende afwijking/stoornis. Er zijn concrete aanwijzingen dat pre-existente
    kenmerken in belangrijke mate het gebruik van XTC en de geheugenverslechtering
    bij gebruikers bepalen [6].
    Net zo’n belangrijke confounder is het gecombineerde gebruik van middelen
    [5,6,9,146]. Alcohol, cannabis, amfetamine en andere stoffen kunnen bijdragen aan
    de gevonden afwijkingen en gecombineerd gebruik van middelen zou kunnen leiden
    tot extra neuropsychologische achteruitgang. Bovenmatige gebruikers zouden als het
    ware hun reserves sneller uitputten dan matige gebruikers en deze weer sneller dan
    niet-gebruikers, die ook in geheugen achteruitgaan ten gevolge van veroudering.
    Eén van de argumenten tegen het ontstaan van langdurige of blijvende
    stoornissen ten gevolge van XTC-gebruik is dat het aantal personen met klachten
    niet meetbaar lijkt toe te nemen. Dit argument is niet sterk omdat functionele
    stoornissen, zoals van het leervermogen, in het onderzoek tot nu toe altijd klein zijn
    gebleken en geleidelijk lijken toe te nemen. Gebruikers zijn zich daarom vermoedelijk
    niet bewust van de funcionele achteruitgang. Te oordelen naar casuïstiek bij de mens
    is de serotonerge huishouding overigens in zeldzame gevallen ernstig aangetast.
    Psychiatrische stoornissen (depressie, fobische angst, paniekstoornis, psychotische
    43 Discussie
    stoornis), neuropsychologische stoornissen (op het gebied van aandacht, geheugen en
    impulsiviteit), slaapstoornissen en seksueel onvermogen zijn gemeld in de literatuur
    en deze blijven soms meer dan 7 jaar bestaan [62]. Dat bovenmatig en/of langdurig
    gebruik van XTC leidt tot langdurige of blijvende schade aan hersenfuncties is
    weliswaar nog niet onomstotelijk bewezen, maar de aanwijzingen zijn er wel.
    De omvang van de serotonerge beschadigingen die moet optreden voordat
    de mens serotonerge functies begint te verliezen, is niet bekend. Lang niet alle
    beschadigingen leiden tot meetbaar functieverlies. Bij de ziekte van Parkinson
    begint functieverlies pas zichtbaar te worden nadat het aantal dopaminerge cellen
    in het corpus striatum met zo’n 80% is afgenomen [147]. Naar analogie hiervan
    veronderstellen vele onderzoekers dat serotonerge schade zich pas uit in functionele
    achteruitgang wanneer het merendeel van de serotonerge cellen is aangedaan
    [148,149]. Beschadigingen in specifieke groepen van zenuwcellen zijn vermoedelijk
    ernstiger dan diffuse schade, omdat een specifieke functie geheel verloren kan gaan.
    Ofschoon verdwijning van serotonerge axonen door MDMA bij proefdieren al bijna
    20 jaar geleden voor het eerst is beschreven, is nooit gevonden dat de serotonerge
    zenuwcellichamen zelf verdwijnen. Hierbij past dat de cognitieve veranderingen na
    langdurig XTC-gebruik relatief mild zijn. Als serotonerge cellen wel zouden afsterven,
    zou het klinisch beeld vermoedelijk veel ernstiger zijn.

    45
    Literatuur

    1. Green AR, Mechan AO, Elliott JM, O’Shea E, Colado MI. e pharmacology and clinical
    pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “cstasy”. Pharmacol Rev
    2003;55:463-508.
    2. Gerra G, Zaimovic A, Ferri M, Zambelli U, Timpano M, Neri E, Marzocchi GF, Delsignore
    R, Brambilla F. Long-lasting effects of (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) on
    serotonin system function in humans. Biol Psychiatry 2000;47:127-136.
    3. Reneman L, Booij J, de Bruin K, Reitsma JB, de Wolff FA, Gunning WB, den Heeten GJ, van
    Den BW. Effects of dose, sex, and long-term abstention from use on toxic effects of MDMA
    (ecstasy) on brain serotonin neurons. Lancet 2001;358:1864-1869.
    4. Kish SJ. How strong is the evidence that brain serotonin neurons are damaged in human users of
    ecstasy? Pharmacol Biochem Behav 2002;71:845-855.
    5. Gouzoulis-Mayfrank E, Daumann J, Sass H. [Chronic neurotoxic damage in ecstasy (MDMA)
    users. Review of the current state of research]. Nervenarzt 2002;73:405-421.
    6. Lieb R, Schuetz CG, Pfister H, von Sydow K, Wittchen H. Mental disorders in ecstasy users: a
    prospective-longitudinal investigation. Drug Alcohol Depend 2002;68:195-207.
    7. Verbaten MN. Specific memory deficits in ecstasy users? e results of a meta-analysis. Hum
    Psychopharmacol 2003;18:281-290.
    8. Gouzoulis-Mayfrank E, Becker S, Pelz S, Tuchtenhagen F, Daumann J. Neuroendocrine
    abnormalities in recreational ecstasy (MDMA) users: is it ecstasy or cannabis? Biol Psychiatry
    2002;51:766-769.
    9. Croft RJ, Mackay AJ, Mills AT, Gruzelier JG. e relative contributions of ecstasy and cannabis
    to cognitive impairment. Psychopharmacology (Berl) 2001;153:373-379.
    46 Literatuur 10. Parrott A. Cognitive deficits and cognitive normality in recreational cannabis and Ecstasy/
    MDMA users. Hum Psychopharmacol 2003;18:89-90.
    11. Simon NG, Mattick RP. e impact of regular ecstacy use on memory function. Addiction
    2003;97:1523-1529.
    12. Cole JC, Sumnall HR. e pre-clinical behavioural pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA). Neurosci Biobehav Rev 2003;27:199-217.
    13. Ricaurte G, Bryan G, Strauss L, Seiden L, Schuster C. Hallucinogenic amphetamine selectively
    destroys brain serotonin nerve terminals. Science 1985;229:986-988.
    14. Schmidt CJ, Wu L, Lovenberg W. Methylenedioxymethamphetamine: a potentially neurotoxic
    amphetamine analogue. Eur J Pharmacol 1986;124:175-178.
    15. Stone DM, Stahl DC, Hanson GR, Gibb JW. e effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA) and 3,4- methylenedioxyamphetamine (MDA) on
    monoaminergic systems in the rat brain. Eur J Pharmacol 1986;128:41-48.
    16. Battaglia G, Yeh SY, O’earn E, Molliver ME, Kuhar MJ, De Souza EB. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine
    and 3,4-methylenedioxyamphetamine destroy serotonin terminals in rat
    brain: quantification of neurodegeneration by measurement of [3H]paroxetine-labeled serotonin
    uptake sites. J Pharmacol Exp er 1987;242:911-916.
    17. Stone DM, Merchant KM, Hanson GR, Gibb JW. Immediate and long-term effects of
    3,4-methylenedioxymethamphetamine on serotonin pathways in brain of rat.
    Neuropharmacology 1987;26:1677-1683.
    18. Schmidt CJ. Neurotoxicity of the psychedelic amphetamine, methylenedioxymethamphetamine.
    J Pharmacol Exp er 1987;240:1-7.
    19. Commins DL, Vosmer G, Virus RM, Woolverton WL, Schuster CR, Seiden LS. Biochemical
    and histological evidence that methylenedioxymethylamphetamine (MDMA) is toxic to
    neurons in the rat brain. J Pharmacol Exp er 1987;241:338-345.
    20. O’earn E, Battaglia G, De Souza EB, Kuhar MJ, Molliver ME. Methylenedioxyamphetamine
    (MDA) and methylenedioxymethamphetamine (MDMA) cause selective ablation of
    serotonergic axon terminals in forebrain: immunocytochemical evidence for neurotoxicity. J
    Neurosci 1988;8:2788-2803.
    21. Konijn KZ, Pennings EJM, de Wolff FA. XTC: klinische en toxicologische aspecten. Leiden:
    Leids Universitair Medisch Centrum, 1997.
    22. Ricaurte GA, Yuan J, McCann UD. (+/-)3,4-Methylenedioxymethamphetamine (‘cstasy’-
    induced serotonin neurotoxicity: studies in animals. Neuropsychobiology 2000;42:5-10.
    47 Literatuur
    23. Cole JC, Sumnall HR. Altered states: the clinical effects of Ecstasy. Pharmacol er 2003;98:
    35-58.
    24. Lyles J, Cadet JL. Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, Ecstasy) neurotoxicity: cellular
    and molecular mechanisms. Brain Res Brain Res Rev 2003;42:155-168.
    25. Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J,
    Ricaurte GA. In vivo detection of short- and long-term MDMA neurotoxicity--a positron
    emission tomography study in the living baboon brain. Synapse 1998;29:183-192.
    26. Stone DM, Johnson M, Hanson GR, Gibb JW. Role of endogenous dopamine in the central
    serotonergic deficits induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine. J Pharmacol Exp er
    1988;247:79-87.
    27. Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW.
    (+/-)3,4-Methylenedioxymethamphetamine selectively damages central serotonergic neurons in
    nonhuman primates. JAMA 1988;260:51-55.
    28. Scanzello CR, Hatzidimitriou G, Martello AL, Katz JL, Ricaurte GA. Serotonergic recovery
    after (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine injury: observations in rats. J Pharmacol Exp
    er 1993;264:1484-1491.
    29. Fischer C, Hatzidimitriou G, Wlos J, Katz J, Ricaurte G. Reorganization of ascending 5-HT
    axon projections in animals previously exposed to the recreational drug (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA, “cstasy”. J Neurosci 1995;15:5476-5485.
    30. Hatzidimitriou G, McCann UD, Ricaurte GA. Altered serotonin innervation patterns in the
    forebrain of monkeys treated with (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine seven years
    previously: factors influencing abnormal recovery. J Neurosci 1999;19:5096-5107.
    31. Sprague JE, Everman SL, Nichols DE. An integrated hypothesis for the serotonergic axonal loss
    induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine. Neurotoxicology 1998;19:427-441.
    32. Malberg JE, Seiden LS. Small changes in ambient temperature cause large changes in 3,4-
    methylenedioxymethamphetamine (MDMA)-induced serotonin neurotoxicity and core body
    temperature in the rat. J Neurosci 1998;18:5086-5094.
    33. O’hea E, Granados R, Esteban B, Colado MI, Green AR. e relationship between the
    degree of neurodegeneration of rat brain 5-HT nerve terminals and the dose and frequency of
    administration of MDMA (‘cstasy’. Neuropharmacology 1998;37:919-926.
    34. Sprague JE, Banks ML, Cook VJ, Mills EM. Hypothalamic-pituitary-thyroid axis and
    sympathetic nervous system involvement in hyperthermia induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (Ecstasy). J Pharmacol Exp er 2003;305:159-166.
    48 Literatuur 35. Malberg JE, Sabol KE, Seiden LS. Co-administration of MDMA with drugs that protect against
    MDMA neurotoxicity produces different effects on body temperature in the rat. J Pharmacol
    Exp er 1996;278:258-267.
    36. Darvesh AS, Shankaran M, Gudelsky GA. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine produces
    glycogenolysis and increases the extracellular concentration of glucose in the rat brain. J
    Pharmacol Exp er 2002;300:138-144.
    37. Huether G, Zhou D, Ruther E. Causes and consequences of the loss of serotonergic presynapses
    elicited by the consumption of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “cstasy” and
    its congeners. J Neural Transm 1997;104:771-794.
    38. Mechan AO, Esteban B, O’hea E, Elliott JM, Colado MI, Green AR. e pharmacology
    of the acute hyperthermic response that follows administration of 3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA, ‘cstasy’ to rats. Br J Pharmacol 2002;135:170-180.
    39. Ricaurte GA, Yuan J, Hatzidimitriou G, Cord BJ, McCann UD. Severe dopaminergic
    neurotoxicity in primates after a common recreational dose regimen of MDMA (“cstasy”.
    Science 2002;297:2260-2263.
    40. Ricaurte GA, Yuan J, Hatzidimitriou G, Cord BJ, McCann UD. Retraction. Science 2003;301:
    1479.
    41. Green AR, Cross AJ, Goodwin GM. Review of the pharmacology and clinical pharmacology
    of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or “cstasy”. Psychopharmacology (Berl)
    1995;119:247-260.
    42. Colado MI, Camarero J, Mechan AO, Sanchez V, Esteban B, Elliott JM, Green AR. A study of
    the mechanisms involved in the neurotoxic action of 3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA, ‘cstasy’ on dopamine neurones in mouse brain. Br J Pharmacol 2001;134:
    1711-1723.
    43. Slikker W, Jr., Ali SF, Scallet AC, Frith CH, Newport GD, Bailey JR. Neurochemical and
    neurohistological alterations in the rat and monkey produced by orally administered methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA). Toxicol Appl Pharmacol 1988;94:448-457.
    44. Insel TR, Battaglia G, Johannessen JN, Marra S, De Souza EB. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine
    (“cstasy” selectively destroys brain serotonin terminals in rhesus monkeys. J
    Pharmacol Exp er 1989;249:713-720.
    45. Ricaurte GA, Martello AL, Katz JL, Martello MB. Lasting effects of (+-)-3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA) on central serotonergic neurons in nonhuman primates:
    neurochemical observations. J Pharmacol Exp er 1992;261:616-622.
    49 Literatuur
    46. Reneman L, Booij J, Majoie CB, van Den BW, den Heeten GJ. Investigating the potential
    neurotoxicity of Ecstasy (MDMA): an imaging approach. Hum Psychopharmacol 2001;16:
    579-588.
    47. McCann UD, Slate SO, Ricaurte GA. Adverse reactions with 3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA; ‘ecstasy’). Drug Saf 1996;15:107-115.
    48. Ricaurte GA, Finnegan KT, Irwin I, Langston JW. Aminergic metabolites in cerebrospinal
    fluid of humans previously exposed to MDMA: preliminary observations. Ann N Y Acad Sci
    1990;600:699-708.
    49. McCann UD, Ridenour A, Shaham Y, Ricaurte GA. Serotonin neurotoxicity after
    (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA; “Ecstasy”): a controlled study in humans.
    Neuropsychopharmacology 1994;10:129-138.
    50. Bolla KI, McCann UD, Ricaurte GA. Memory impairment in abstinent MDMA (“Ecstasy”)
    users. Neurology 1998;51:1532-1537.
    51. McCann UD, Mertl M, Eligulashvili V, Ricaurte GA. Cognitive performance in
    (+/-) 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “ecstasy”) users: a controlled study.
    Psychopharmacology (Berl) 1999;143:417-425.
    52. Jimerson DC, Wolfe BE, Metzger ED, Finkelstein DM, Cooper TB, Levine JM. Decreased
    serotonin function in bulimia nervosa. Arch Gen Psychiatry 1997;54:529-534.
    53. Price LH, Ricaurte GA, Krystal JH, Heninger GR. Neuroendocrine and mood responses
    to intravenous L-tryptophan in 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) users.
    Preliminary observations. Arch Gen Psychiatry 1989;46:20-22.
    54. Verkes RJ, Gijsman HJ, Pieters MS, Schoemaker RC, de Visser S, Kuijpers M, Pennings EJ,
    de Bruin D, Van de WG, Van Gerven JM, Cohen AF. Cognitive performance and serotonergic
    function in users of ecstasy. Psychopharmacology (Berl) 2001;153:196-202.
    55. McCann UD, Eligulashvili V, Mertl M, Murphy DL, Ricaurte GA. Altered neuroendocrine and
    behavioral responses to m-chlorophenylpiperazine in 3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA) users. Psychopharmacology (Berl) 1999;147:56-65.
    56. Zhou FC, Tao-Cheng JH, Segu L, Patel T, Wang Y. Serotonin transporters are located on the
    axons beyond the synaptic junctions: anatomical and functional evidence. Brain Res 1998;805:
    241-254.
    57. Reneman L, Booij J, Habraken JB, de Bruin K, Hatzidimitriou G, den Heeten GJ, Ricaurte
    GA. Validity of [123I]beta-CIT SPECT in detecting MDMA-induced serotonergic neurotoxicity.
    Synapse 2002;46:199-205.
    50 Literatuur 58. McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Positron emission tomographic
    evidence of toxic effect of MDMA (“Ecstasy”) on brain serotonin neurons in human beings.
    Lancet 1998;352:1433-1437.
    59. Buchert R, omasius R, Nebeling B, Petersen K, Obrocki J, Jenicke L, Wilke F, Wartberg L,
    Zapletalova P, Clausen M. Long-term effects of “cstasy”use on serotonin transporters of the
    brain investigated by PET. J Nucl Med 2003;44:375-384.
    60. omasius R, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Zapletalova P, Wartberg L, Nebeling B,
    Schmoldt A. Mood, cognition and serotonin transporter availability in current and former
    ecstasy (MDMA) users. Psychopharmacology (Berl) 2003;167:85-96.
    61. Parrott AC. Human research on MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine)
    neurotoxicity: cognitive and behavioural indices of change. Neuropsychobiology 2000;42:
    17-24.
    62. Parrott AC. Human psychopharmacology of Ecstasy (MDMA): a review of 15 years of empirical
    research. Hum Psychopharmacol 2001;16:557-577.
    63. Semple DM, Ebmeier KP, Glabus MF, O’arroll RE, Johnstone EC. Reduced in vivo binding
    to the serotonin transporter in the cerebral cortex of MDMA (‘cstasy’ users. Br J Psychiatry
    1999;175:63-69.
    64. Heinz A, Jones DW. Serotonin transporters in ecstasy users. Br J Psychiatry 2000;176:193-195.
    65. Reneman L, Lavalaye J, Schmand B, de Wolff FA, van Den BW, den Heeten GJ, Booij J.
    Cortical serotonin transporter density and verbal memory in individuals who stopped using
    3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or “cstasy”: preliminary findings. Arch Gen
    Psychiatry 2001;58:901-906.
    66. Liechti ME, Gamma A, Vollenweider FX. Gender differences in the subjective effects of
    MDMA. Psychopharmacology (Berl) 2001;154:161-168.
    67. Verheyden SL, Hadfield J, Calin T, Curran HV. Sub-acute effects of MDMA (+/-3,4-
    methylenedioxymethamphetamine, “cstasy” on mood: evidence of gender differences.
    Psychopharmacology (Berl) 2002;161:23-31.
    68. Little KY, McLaughlin DP, Zhang L, Livermore CS, Dalack GW, McFinton PR, DelProposto
    ZS, Hill E, Cassin BJ, Watson SJ, Cook EH. Cocaine, ethanol, and genotype effects on human
    midbrain serotonin transporter binding sites and mRNA levels. Am J Psychiatry 1998;155:
    207-213.
    69. Mash DC, Staley JK, Izenwasser S, Basile M, Ruttenber AJ. Serotonin transporters upregulate
    with chronic cocaine use. J Chem Neuroanat 2000;20:271-280.
    51 Literatuur
    70. Jacobsen LK, Staley JK, Malison RT, Zoghbi SS, Seibyl JP, Kosten TR, Innis RB. Elevated
    central serotonin transporter binding availability in acutely abstinent cocaine-dependent
    patients. Am J Psychiatry 2000;157:1134-1140.
    71. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E,
    Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Loss of dopamine transporters in methamphetamine abusers
    recovers with protracted abstinence. J Neurosci 2001;21:9414-9418.
    72. Mann JJ, Huang YY, Underwood MD, Kassir SA, Oppenheim S, Kelly TM, Dwork AJ, Arango
    V. A serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and prefrontal cortical
    binding in major depression and suicide. Arch Gen Psychiatry 2000;57:729-738.
    73. Bethea CL, Pecins-ompson M, Schutzer WE, Gundlah C, Lu ZN. Ovarian steroids and
    serotonin neural function. Mol Neurobiol 1998;18:87-123.
    74. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Muller CR, Hamer
    DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin
    transporter gene regulatory region. Science 1996;274:1527-1531.
    75. Farde L, Halldin C, Muller L, Suhara T, Karlsson P, Hall H. PET study of [11C]beta-CIT
    binding to monoamine transporters in the monkey and human brain. Synapse 1994;16:93-103.
    76. Laruelle M, Baldwin RM, Innis RB. SPECT imaging of dopamine and serotonin transporters in
    nonhuman primate brain. NIDA Res monogr 1994;138:131-159.
    77. Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, Walter H, Angelberger P, Koch G, Pozzera A, Deecke
    L, Podreka I, Brucke T. beta-CIT SPECT demonstrates blockade of 5HT-uptake sites by
    citalopram in the human brain in vivo. J Neural Transm Gen Sect 1995;100:247-256.
    78. Laruelle M, Baldwin RM, Malison RT, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, al Tikriti MS, Sybirska EH,
    Zimmermann RC, Wisniewski G, Neumeyer JL. SPECT imaging of dopamine and serotonin
    transporters with [123I]beta-CIT: pharmacological characterization of brain uptake in nonhuman
    primates. Synapse 1993;13:295-309.
    79. Tauscher J, Pirker W, de Zwaan M, Asenbaum S, Brucke T, Kasper S. In vivo visualization
    of serotonin transporters in the human brain during fluoxetine treatment. Eur
    Neuropsychopharmacol 1999;9:177-179.
    80. Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den
    BW. Use of amphetamine by recreational users of ecstasy (MDMA) is associated with reduced
    striatal dopamine transporter densities: a [123I]beta-CIT SPECT study--preliminary report.
    Psychopharmacology (Berl) 2002;159:335-340.
    81. Parsey RV, Kegeles LS, Hwang DR, Simpson N, Abi-Dargham A, Mawlawi O, Slifstein M, Van
    Heertum RL, Mann JJ, Laruelle M. In vivo quantification of brain serotonin transporters in
    humans using [11C]McN 5652. J Nucl Med 2000;41:1465-1477.
    52 Literatuur 82. Buck A, Gucker PM, Schonbachler RD, Arigoni M, Kneifel S, Vollenweider FX, Ametamey
    SM, Burger C. Evaluation of serotonergic transporters using PET and [11C](+)McN-5652:
    assessment of methods. J Cereb Blood Flow Metab 2000;20:253-262.
    83. Chang L, Grob CS, Ernst T, Itti L, Mishkin FS, Jose-Melchor R, Poland RE. Effect of ecstasy
    [3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)] on cerebral blood flow: a co-registered
    SPECT and MRI study. Psychiatry Res 2000;98:15-28.
    84. Reneman L, Majoie CB, Habraken JB, den Heeten GJ. Effects of ecstasy (MDMA) on the brain
    in abstinent users: initial observations with diffusion and perfusion MR imaging. Radiology
    2001;220:611-617.
    85. Gamma A, Buck A, Berthold T, Vollenweider FX. No difference in brain activation during
    cognitive performance between ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine) users and
    control subjects: a [H2
    15O]-positron emission tomography study. J Clin Psychopharmacol
    2001;21:66-71.
    86. Howe FA, Maxwell RJ, Saunders DE, Brown MM, Griffiths JR. Proton spectroscopy in vivo.
    Magn Reson Q 1993;9:31-59.
    87. Urenjak J, Williams SR, Gadian DG, Noble M. Proton nuclear magnetic resonance
    spectroscopy unambiguously identifies different neural cell types. J Neurosci 1993;13:981-989.
    88. Poblete JC, Azmitia EC. Activation of glycogen phosphorylase by serotonin and 3,4-methylenedioxymethamphetamine
    in astroglial-rich primary cultures: involvement of the 5-HT2A receptor.
    Brain Res 1995;680:9-15.
    89. Chang L, Ernst T, Grob CS, Poland RE. Cerebral 1H MRS alterations in recreational
    3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “ecstasy”) users. J Magn Reson Imaging
    1999;10:521-526.
    90. Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van Den BW, den Heeten GJ. Prefrontal
    N-acetylaspartate is strongly associated with memory performance in (abstinent) ecstasy users:
    preliminary report. Biol Psychiatry 2001;50:550-554.
    91. Reneman L, Majoie CB, Flick H, den Heeten GJ. Reduced N-acetylaspartate levels in the
    frontal cortex of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (Ecstasy) users: preliminary results. Am
    J Neuroradiol 2002;23:231-237.
    92. Schreckenberger M, Gouzoulis-Mayfrank E, Sabri O, Arning C, Zimny M, Zeggel T,
    Wagenknecht G, Kaiser HJ, Sass H, Buell U. “Ecstasy”-induced changes of cerebral glucose
    metabolism and their correlation to acute psychopathology. An 18-FDG PET study. Eur J Nucl
    Med 1999;26:1572-1579.
    53 Literatuur
    93. Obrocki J, Buchert R, Vaterlein O, omasius R, Beyer W, Schiemann T. Ecstasy--long-term
    effects on the human central nervous system revealed by positron emission tomography. Br J
    Psychiatry 1999;175:186-188.
    94. Buchert R, Obrocki J, omasius R, Vaterlein O, Petersen K, Jenicke L, Bohuslavizki KH,
    Clausen M. Long-term effects of ‘cstasy’abuse on the human brain studied by FDG PET. Nucl
    Med Commun 2001;22:889-897.
    95. Reneman L, Endert E, de Bruin K, Lavalaye J, Feenstra MG, de Wolff FA, Booij J. e acute
    and chronic effects of MDMA (“cstasy” on cortical 5-HT2A receptors in rat and human brain.
    Neuropsychopharmacology 2002;26:387-396.
    96. Scheffel U, Dannals RF, Cline EJ, Ricaurte GA, Carroll FI, Abraham P, Lewin AH, Kuhar MJ.
    [123/125I]RTI-55, an in vivo label for the serotonin transporter. Synapse 1992;11:134-139.
    97. Hegadoren KM, Baker GB, Bourin M. 3,4-Methylenedioxy analogues of amphetamine:
    defining the risks to humans. Neurosci Biobehav Rev 1999;23:539-553.
    98. Dafters RI, Duffy F, O’Donnell PJ, Bouquet C. Level of use of 3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA or Ecstasy) in humans correlates with EEG power and coherence.
    Psychopharmacology (Berl) 1999;145:82-90.
    99. Gamma A, Frei E, Lehmann D, Pascual-Marqui RD, Hell D, Vollenweider FX. Mood state and
    brain electric activity in ecstasy users. Neuroreport 2000;11:157-162.
    100. Morgan MJ. Ecstasy (MDMA): a review of its possible persistent psychological effects.
    Psychopharmacology (Berl) 2000;152:230-248.
    101. Wareing M, Fisk JE, Murphy PN. Working memory deficits in current and previous users of
    MDMA (‘ecstasy’). Br J Psychol 2000;91 (Pt 2):181-188.
    102. Gouzoulis-Mayfrank E, Daumann J, Tuchtenhagen F, Pelz S, Becker S, Kunert HJ, Fimm B,
    Sass H. Impaired cognitive performance in drug free users of recreational ecstasy (MDMA). J
    Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:719-725.
    103. Gamma A, Buck A, Berthold T, Liechti ME, Vollenweider FX. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA) modulates cortical and limbic brain activity as measured by
    [H2
    15O]-PET in healthy humans. Neuropsychopharmacology 2000;23:388-395.
    104. McCann UD, Eligulashvili V, Ricaurte GA. (+/-)3,4-Methylenedioxymethamphetamine
    (‘Ecstasy’)-induced serotonin neurotoxicity: clinical studies. Neuropsychobiology 2000;42:
    11-16.
    105. Allen RP, McCann UD, Ricaurte GA. Persistent effects of (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA, “ecstasy”) on human sleep. Sleep 1993;16:560-564.
    54 Literatuur 106. Jones BE. e organization of central cholinergic systems and their functional importance in
    sleep-waking states. Prog Brain Res 1993;98:61-71.
    107. Geller I, Hartmann RJ, Croy DJ, Haber B. Attenuation of conflict behavior with cinanserin,
    a serotonin antagonist: reversal of the effect with 5-hydroxytryptophan and alphamethyltryptamine.
    Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1974;7:165-174.
    108. Griffiths WJ, Lester BK, Coulter JD, Williams HL. Tryptophan and sleep in young adults.
    Psychophysiology 1972;9:345-356.
    109. Brown CC, Horrom NJ, Wagman AM. Effects of L-tryptophan on sleep onset insomniacs.
    Waking Sleeping 1979;3:101-108.
    110. Vollenweider FX, Gamma A, Liechti M, Huber T. Psychological and cardiovascular effects
    and short-term sequelae of MDMA (“cstasy” in MDMA-naive healthy volunteers.
    Neuropsychopharmacology 1998;19:241-251.
    111. Verheyden SL, Henry JA, Curran HV. Acute, sub-acute and long-term subjective consequences
    of ‘cstasy’(MDMA) consumption in 430 regular users. Hum Psychopharmacol 2003;18:
    507-517.
    112. Liester MB, Grob CS, Bravo GL, Walsh RN. Phenomenology and sequelae of 3,4-methylenedioxymethamphetamine
    use. J Nerv Ment Dis 1992;180:345-352.
    113. Schifano F, Magni G. MDMA (“cstasy” abuse: psychopathological features and craving for
    chocolate: a case series. Biol Psychiatry 1994;36:763-767.
    114. Buffum J, Moser C. MDMA and human sexual function. J Psychoactive Drugs 1986;18:
    355-359.
    115. Zemishlany Z, Aizenberg D, Weizman A. Subjective effects of MDMA (‘cstasy’ on human
    sexual function. Eur Psychiatry 2001;16:127-130.
    116. Parrott AC, Lasky J. Ecstasy (MDMA) effects upon mood and cognition: before, during and
    after a Saturday night dance. Psychopharmacology (Berl) 1998;139:261-268.
    117. Parrott AC, Lees A, Garnham NJ, Jones M, Wesnes K. Cognitive performance in recreational
    users of MDMA of ‘cstasy’ evidence for memory deficits. J Psychopharmacol 1998;12:79-83.
    118. Schifano F, Di Furia L, Forza G, Minicuci N, Bricolo R. MDMA (‘cstasy’ consumption in the
    context of polydrug abuse: a report on 150 patients. Drug Alcohol Depend 1998;52:85-90.
    119. Reneman L, Booij J, Schmand B, van Den BW, Gunning B. Memory disturbances in “cstasy”users are correlated with an altered brain serotonin neurotransmission. Psychopharmacology
    (Berl) 2000;148:322-324.
    55 Literatuur
    120. Morgan MJ. Memory deficits associated with recreational use of “ecstasy” (MDMA).
    Psychopharmacology (Berl) 1999;141:30-36.
    121. Klugman A, Hardy S, Baldeweg T, Gruzelier J. Toxic effect of MDMA on brain serotonin
    neurons. Lancet 1999;353:1269-1270.
    122. Gouzoulis-Mayfrank E, imm B, Rezk M, Hensen G, Daumann J. Memory impairment
    suggests hippocampal dysfunction in abstinent ecstasy users. Prog Neuropsychopharmacol Biol
    Psychiatry 2003;27:819-827.
    123. Fox HC, McLean A, Turner JJ, Parrott AC, Rogers R, Sahakian BJ. Neuropsychological
    evidence of a relatively selective profile of temporal dysfunction in drug-free MDMA (“cstasy”
    polydrug users. Psychopharmacology (Berl) 2002;162:203-214.
    124. Heffernan TM, Ling J, Scholey AB. Subjective ratings of prospective memory deficits in
    MDMA (‘cstasy’ users. Hum Psychopharmacol 2001;16:339-344.
    125. Heffernan TM, Jarvis H, Rodgers J, Scholey AB, Ling J. Prospective memory, everyday
    cognitive failure and central executive function in recreational users of Ecstasy. Hum
    Psychopharmacol 2001;16:607-612.
    126. Zakzanis KK, Young DA. Memory impairment in abstinent MDMA (“cstasy” users: a
    longitudinal investigation. Neurology 2001;56:966-969.
    127. Morgan MJ. Recreational use of “cstasy”(MDMA) is associated with elevated impulsivity.
    Neuropsychopharmacology 1998;19:252-264.
    128. Morgan MJ, McFie L, Fleetwood H, Robinson JA. Ecstasy (MDMA): are the psychological
    problems associated with its use reversed by prolonged abstinence? Psychopharmacology (Berl)
    2002;159:294-303.
    129. Fox HC, Parrott AC, Turner JJ. Ecstasy use: cognitive deficits related to dosage rather than selfreported
    problematic use of the drug. J Psychopharmacol 2001;15:273-281.
    130. Zakzanis KK, Young DA. Executive function in abstinent MDMA (‘cstasy’ users. Med Sci
    Monit 2001;7:1292-1298.
    131. Parrott AC, Buchanan T, Scholey AB, Heffernan T, Ling J, Rodgers J. Ecstasy/MDMA
    attributed problems reported by novice, moderate and heavy recreational users. Hum
    Psychopharmacol 2002;17:309-312.
    132. McGuire P. Long term psychiatric and cognitive effects of MDMA use. Toxicol Lett
    2000;112-113:153-156.
    133. Landabaso MA, Iraurgi I, Jimenez-Lerma JM, Calle R, Sanz J, Gutierrez-Fraile M. Ecstasyinduced
    psychotic disorder: six-month follow-up study. Eur Addict Res 2002;8:133-140.
    56 Literatuur 134. Soar K, Turner JJ, Parrott AC. Psychiatric disorders in Ecstasy (MDMA) users: a literature
    review focusing on personal predisposition and drug history. Hum Psychopharmacol 2001;16:
    641-645.
    135. Curran HV, Travill RA. Mood and cognitive effects of +/-3,4-methylenedioxymethamphetamine
    (MDMA, ‘ecstasy’): week-end ‘high’ followed by mid-week low. Addiction
    1997;92:821-831.
    136. Parrott AC, Milani RM, Parmar R, Turner JD. Recreational ecstasy/MDMA and other
    drug users from the UK and Italy: psychiatric symptoms and psychobiological problems.
    Psychopharmacology (Berl) 2001;159:77-82.
    137. Cole JC, Sumnall HR, Wagstaff GF. Methodological problems with ecstasy and the SCL-90.
    Psychopharmacology (Berl) 2002;162:215-217.
    138. Gerra G, Zaimovic A, Giucastro G, Maestri D, Monica C, Sartori R, Caccavari R, Delsignore
    R. Serotonergic function after (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (‘Ecstasy’) in
    humans. Int Clin Psychopharmacol 1998;13:1-9.
    139. Tuchtenhagen F, Daumann J, Norra C, Gobbele R, Becker S, Pelz S, Sass H, Buchner
    H, Gouzoulis-Mayfrank E. High intensity dependence of auditory evoked dipole source
    activity indicates decreased serotonergic activity in abstinent ecstasy (MDMA) users.
    Neuropsychopharmacology 2000;22:608-617.
    140. Parrott AC, Sisk E, Turner JJ. Psychobiological problems in heavy ‘ecstasy’ (MDMA) polydrug
    users. Drug Alcohol Depend 2000;60:105-110.
    141. Mordenti J, Chappell W. e use of interspecies scaling in toxicokinetics. In: Yacobi A, Kelly J,
    Batra V, eds., Toxicokinetics and new drug development. New York: Pergamon Press, 1989.
    142. McCann UD, Ricaurte GA. Caveat emptor: editors beware. Neuropsychopharmacology
    2001;24:333-336.
    143. Vollenweider FX, Jones RT, Baggott MJ. Caveat emptor: editors beware.
    Neuropsychopharmacology 2001;24:461-463.
    144. Bai F, Lau SS, Monks TJ. Glutathione and N-acetylcysteine conjugates of alphamethyldopamine
    produce serotonergic neurotoxicity: possible role in methylenedioxyamphetamine-
    mediated neurotoxicity. Chem Res Toxicol 1999;12:1150-1157.
    145. De la Torre R, Farre M, Ortuno J, Mas M, Brenneisen R, Roset PN, Segura J, Cami J. Nonlinear
    pharmacokinetics of MDMA (‘cstasy’ in humans. Br J Clin Pharmacol 2000;49:
    104-109.
    146. Block RI, Erwin WJ, Ghoneim MM. Chronic drug use and cognitive impairments. Pharmacol
    Biochem Behav 2002;73:491-504.
    57 Literatuur
    147. Wilson JM, Levey AI, Rajput A, Ang L, Guttman M, Shannak K, Niznik HB, Hornykiewicz
    O, Pifl C, Kish SJ. Differential changes in neurochemical markers of striatal dopamine nerve
    terminals in idiopathic Parkinson’s disease. Neurology 1996;47:718-726.
    148. Green AR, Goodwin GM. Ecstasy and neurodegeneration. BMJ 1996;312:1493-1494.
    149. Hunter AJ. Serotonergic involvement in learning and memory. Biochem Soc Trans 1989;17:
    79-81.

    59
    Appendix
    Geraadpleegde literatuurbestanden

    MEDLINE/PUBMED
    TOXLINE
    EMBASE
    Zoektermen
    • 3,4-methylenedioxymethamphetamine, N-methyl-3,4-methylenedioxyamphetamine,
    MDMA, XTC, ECSTACY
    • 3,4-methylenedioxyamphetamine, MDA
    • 3,4-methylenedioxyethylamphetamine, MDEA
    • 3,4-methylenedioxyphenyl-2-butanamine, MBDB
    De aanvankelijke zoekactie is beperkt tot artikelen vanaf 1996. Dit leverde (deels
    overlappend) 1195 MEDLINE-referenties, 780 TOXLINE-referenties en 1576
    EMBASE-referenties. Hieruit zijn 743 publicaties geselecteerd, inclusief ingezonden
    brieven en commentaren, voor bestudering van de langetermijneffecten van XTC
    bij de mens. Deze verzameling is zo nodig aangevuld met artikelen waarnaar werd
    verwezen en met recente overzichtsartikelen (tot en met november 2003).
    Dankwoord

    De auteurs danken mevrouw dr L. Reneman, mevrouw drs W.M. de Zwart, en de
    heren drs M. Bossong, drs R. Kerssemakers, dr M. de Kort en dr R.J.M. Niesink
    voor het kritisch lezen van het manuscript, de heer J.W. Schoones voor zijn hulp bij
    het opstellen van de zoekstrategie en het uitvoeren van de zoekacties, en de heer J.J.
    Beentjes voor de vormgeving van dit rapport.
    60 Appendix Verklarende woordenlijst en afkortingen
    5-HT 5-hydroxytryptamine, serotonine
    5-HIAA 5-hydroxyindolazijnzuur: afbraakproduct van serotonine
    [123I]β-CIT 2β-carbomethoxy-3β-(4-[123I]iodofenyl)tropaan
    [11C](+)McN-5652 trans-1,2,3,5,6,10β-hexahydro-6-[4-([11C]methylthio)fenyl]-pyrrolo-
    [2,1-α]-isoquinoline
    [123I]R91150 123-jodium-4-amino-N-1-[3-[(4-fluorfenoxy)propyl]-4-methyl-4-
    piperidinyl]-5-jodo-2-methoxybenzamide
    ACTH adrenocorticotroop hormoon
    axon zenuwceluitloper: verzorgt prikkeloverdracht naar volgende cel
    axonuiteinde terminale deel van het axon dat blaasjes met neurotransmittermoleculen
    bevat
    cognitie het verwerven en opslaan van kennis
    confounder factor die bijdraagt aan de afwijking die wordt gemeten
    cortex schors; hier: hersenschors
    corpus amygdaloidum amandellichaam: een deel van de hersenen
    corpus striatum gestreept lichaam: een deel van de hersenen
    dorsaal aan de rugzijde gelegen
    FDG fluordeoxyglucose: analogon van glucose
    frontaal aan de voorzijde van het hoofd gelegen
    globus pallidus een deel van de hersenen
    glycogenolyse splitsing van glycogeen in glucose
    hippocampus een deel van de hersenen o.a. betrokken bij de vastlegging van
    informatie
    hypothermie verlaagde lichaamstemperatuur
    hyperthermie verhoogde lichaamstemperatuur
    hypofyse het neuro-endocriene aanhangsel onder aan de hersenen
    hypothalamus een deel van de hersenen, via hypofyse betrokken bij vegetatieve
    functies
    ligand stof die zich specifiek bindt aan een receptor of eiwit
    lipofuscine product dat kan worden gevormd door peroxidatie van lipiden
    liquor cerebralis hersenvloeistof
    liquor cerebrospinalis hersen- en ruggenmergsvocht
    MAO monoamineoxidase: enzym dat monoaminen inactiveert
    MDA 3,4-methyleendioxyamfetamine
    MDMA 3,4-methyleendioxymethamfetamine
    MDEA 3,4-methyleendioxyethylamfetamine
    monoaminen de neurotransmitters met één aminogroep: (nor)adrenaline,
    dopamine, serotonine, tryptamine
    MRI, 1H-MRS beeldvormende techniek op basis van kernspinresonantie
    neocortex een deel van de hersenschors
    neuro-endocrien betrekking hebbend op hormonen afgegeven door zenuwcellen
    neuron zenuwcel
    neurotransmitter stof die een electrische prikkel chemisch overdraagt
    nucleus caudatus een onderdeel van het corpus striatum
    61 Appendix
    PET positronemissie-tomografie: een beeldvormende techniek
    polymorf in verschillende vormen optredend
    psychose geestesziekte met wanen, hallucinaties en/of desoriëntatie
    pons brug, een deel van de hersenstam
    postsynaptisch gelegen in het dendriet-deel van de synaps
    presynaptisch gelegen in het axonuiteinde-deel van de synaps
    putamen een deel van de hersenen
    (dorsale) raphe gebied in de hersenstam rijk aan serotonerge zenuwcellen
    radioligand ligand die radioactieve straling uitzendt
    retrograad hier: van axonuiteinde naar cellichaam
    SCL-90 Symptom Checklist 90
    serotonine 5-hydroxytryptamine: een neurotransmitter
    SERT het presynaptisch gelegen serotoninetransporteiwit: het eiwit dat
    serotonine van de synaps terugpompt in het axonuiteinde
    SPECT single-photon-emissiecomputertomografie: een beeldvormende
    techniek
    STAI State/Trait Anxiety Inventory
    synaps de ruimte/spleet tussen oppervlak van axonuiteinde en oppervlak van
    volgende zenuwcel
    thalamus deel van de hersenen
    thyroxine een van de schildklierhormonen
    tracer signaalstof, stof die een te meten signaal uitzendt
    L-tryptofaan een aminozuur, voorloper van serotonine
    tryptofaanhydroxylase enzym dat L-tryptofaan omzet in 5-hydroxytryptofaan: dit is de
    snelheidsbepalende stap in de vorming van serotonine
     
  6. ik_ben_gek

    ik_ben_gek Newbie

    Reputation Points:
    0
    Messages:
    19
    Joined:
    Sep 27, 2004
    WAT EEN TEKST ALLEMAAL ZEG, KUN JE HET NEIT GEWOON HEEL KORT SAMEN VATTEN??
     
  7. Alfa

    Alfa Productive Insomniac Staff Member Administrator

    Reputation Points:
    14,298
    Messages:
    38,293
    Joined:
    Jan 14, 2003
    117 y/o from The Netherlands
    Ziehet kopje"samenvatting"
     
  8. thadj

    thadj Newbie

    Reputation Points:
    51
    Messages:
    115
    Joined:
    Jul 19, 2004
    Waar heb je dit onderzoek gevonden? Is niet te vinden op pubmed..
     
  9. Alfa

    Alfa Productive Insomniac Staff Member Administrator

    Reputation Points:
    14,298
    Messages:
    38,293
    Joined:
    Jan 14, 2003
    117 y/o from The Netherlands
    http://www.minvws.nl/kamerstukken/gvm/rapport-langetermijneffecten-van-xtc.asp
     
  10. =Mobius=

    =Mobius= Newbie

    Reputation Points:
    59
    Messages:
    95
    Joined:
    Nov 25, 2006
    In PDF op http://www.ntvg-s.nl/index.html


    Capita selecta

    XTC: een onvoorspelbare extase

    E.J.HOORN*



    INLEIDING

    Ecstasy (XTC) is de meest gebruikte naam voor de stof 3,4-methyleendioxymetamfetamine, in de wetenschappelijke literatuur doorgaans afgekort tot MDMA. XTC is een synthetische stof die in de natuur niet voorkomt. Ze werd voor het eerst vervaardigd in 1912 door het Duitse farmaceutische bedrijf E.Merck dat de drug patenteerde als eetlustremmer. XTC werd echter nooit als zodanig op de markt gebracht. 1 In de jaren zestig en zeventig van de vorige eeuw werd met de drug geëxperimenteerd in de psychotherapie. 1 Tegenwoordig wordt de drug vooral gebruikt door feestgangers. 2 3

    De populariteit van XTC onder jongeren is groot. Peroutka stelde in een steekproef onder studenten op de Stanford University vast dat 39% ooit XTC had gebruikt. 4 De prevalentie van XTC-gebruik in Nederland wordt geschat op 3,8%. 5 Het percentage gebruikers op een houseparty wordt echter geschat op 64% en in een discotheek op 36%. 5 XTC werd in Nederland in 1988 opgenomen op lijst 1 van de Opiumwet en staat, evenals in veel andere Amerikaanse en Europese landen, te boek als ‘harddrug’.

    Dit overzichtsartikel beoogt op beknopte wijze de klinisch relevante aspecten van XTC te belichten. Voor dit overzichtsartikel is gebruikgemaakt van oorspronkelijke artikelen, ‘case-reports’, ‘case-series’ en overzichtsartikelen over XTC. De literatuur is gevonden met behulp van de zoekmachines Pubmed en Ovid.

    CHEMIE

    XTC’s reputatie als ‘party-drug’ is vermoedelijk ontstaan omdat XTC zowel amfetaminerge als licht hallucinogene eigenschappen heeft, dat wil zeggen dat het middel zowel stimulerend als bewustzijnsveranderend werkt. 6 Feestgangers gebruiken XTC dan ook ‘om de hele nacht door te gaan’ en vanwege de empathische en extatische gevoelens die de drug veroorzaakt (een bijnaam van XTC is ‘hug-drug’).

    Drie neurotransmitters zijn verantwoordelijk voor de effecten van XTC: serotonine (in het bijzonder de geestelijke effecten), adrenaline (in het bijzonder de lichamelijke effecten) en dopamine (zowel geestelijke als lichamelijke effecten). 7 De door serotonine geïnduceerde geestelijke effecten worden beschreven als een gevoel van euforie, empathie, sensualiteit, een verhoogde sensorische perceptie, praterigheid en een verhoogd libido. 8 XTC blokkeert de heropname van serotonine in de serotonerge synapsen, waardoor serotonine langer in de synapsspleet aanwezig blijft. 8 Adrenaline activeert het sympathische en autonome zenuwstelsel, waardoor de volgende effecten kunnen optreden: hypertensie, tachycardie, zweten en urineretentie. 6 9 Daarnaast kan het gebruik van de drug de volgende effecten hebben: anorexie (vandaar dat XTC oorspronkelijk werd ontwikkeld als eetlustremmer), misselijkheid, spierrigiditeit, ataxie*, trismus* en bruxisme*. 8 De laatste twee effecten kunnen aanleiding geven tot beschadiging van de tanden. XTC-gebruikers gebruiken daarom vaak kauwgom, lollies en zelfs fopspenen om dit schadelijke effect te beperken. 10 De rol van dopamine is niet geheel duidelijk, maar dopamine heeft waarschijnlijk zowel mentale als lichamelijke effecten. 7

    Het effect van XTC treedt op binnen 30 minuten en bereikt het hoogtepunt 1 tot 3 uur na inname. 10 De halveringstijd van XTC is 7 uur. De belangrijkste metaboliet van XTC, 3,4-methyleendioxyamfetamine (MDA), is ook farmacologisch actief en heeft een veel langere halveringstijd (16 tot 38 uur), zodat het uiteindelijke effect lang kan aanhouden. 10

    ACUTE INTOXICATIE

    XTC kan acuut toxisch voor het lichaam zijn. In deze paragraaf worden de symptomen bij acute intoxicatie besproken; de therapeutische mogelijkheden bij een acute intoxicatie worden kort toegelicht in de tabel.

    Hyperthermie. XTC kan ernstige hyperthermie veroorzaken. 13 Ten eerste wordt de temperatuurregulatie mogelijk verstoord door de serotonerge en/of dopaminerge disbalans. 14 15 Ten tweede leidt het ‘marathondansen’ tot een verhoging van de lichaamstemperatuur door de verhoogde motorische activiteit. 2 3 Ten derde kan rabdomyolyse* hyperthermie veroorzaken omdat bij de afbraak van spierweefsel veel warmte vrijkomt. 16 Hyperthermie kent een slechte prognose, omdat ze kan leiden tot rabdomyolyse, nierfalen, leverfalen en diffuse intravasale stolling (DIS). 6 11 16 Het is dan ook van cruciaal belang een slachtoffer met verschijnselen van een acute intoxicatie zo snel mogelijk te koelen. 17 18

    Rabdomyolyse. De neuromusculaire stimulatie die het gevolg is van XTC, leidt tot spierrigiditeit die kan resulteren in de afbraak van spierweefsel. Spierstimulatie leidt tot Na+ -influx, waardoor de activiteit van de Na+ -K+ -ATP-ase-pomp toeneemt om celzwelling te voorkomen. 19 Het gevolg is dat een depletie van ATP optreedt, waardoor Ca2+ niet goed vanuit het cytoplasma naar het sarcoplasmatisch reticulum gepompt kan worden. 19 Deze cytoplasmatische Ca2+ -accumulatie leidt uiteindelijk tot activering van proteolyse en verlies van integriteit van de celmembraan. 19 Door de afbraak van spierweefsel komt het eiwit myoglobine vrij in het bloed.

    Acuut nierfalen. Acuut nierfalen is een direct gevolg van de rabdomyolyse. Rabdomyolyse, myoglobinurie* en nierfalen worden klinisch als een eenheid gezien. 20-22 Het is echter onbekend of myoglobine rechtstreeks verantwoordelijk is voor de verminderde nierfunctie. Mogelijke andere oorzaken van nierfalen zijn vasoactieve kininen die uit de beschadigde spiercellen komen, verminderde perfusie van de nieren als gevolg van de algehele shocktoestand, hyperthermie of een directe werking van de stof XTC. 22 23

    Leverschade. Leverschade door XTC kan ernstige gevolgen hebben en een levertransplantatie noodzakelijk maken. 27 28 Verondersteld wordt dat zowel hyperthermie als een hepatotoxisch effect van XTC zelf een rol speelt. 28

    Diffuse intravasale stolling. DIS is vaak het eindstadium van meervoudig orgaanfalen dat optreedt bij XTC-intoxicatie. Door een systemische activering van de stollingscascade ontstaat een verbruikscoagulopathie* waardoor bloedingen ontstaan. 23 De stollingscascade kan geactiveerd worden door endotheelschade ten gevolge van hyperthermie en weefselschade door rabdomyolyse. Naast een verbruikscoagulopathie kunnen er ook bloedingen ontstaan ten gevolge van een verminderde aanmaak van stollingsfactoren door leverschade. 23-26 DIS is een belangrijke oorzaak van mortaliteit bij XTC. 6 10

    Cardiovasculaire effecten. In een gerandomiseerde klinische trial waarin de cardiovasculaire effecten van XTC werden onderzocht bij lage doses XTC, werd aangetoond dat toediening leidt tot een verhoging van bloeddruk, hartslag en hartminuutvolume. De effecten van XTC zijn te vergelijken met de effecten van dobutamine (een selectieve β1-adrenoceptoragonist). 29 De hypertensie in combinatie met DIS kan aanleiding geven tot fatale intracraniale bloedingen. 30 31 Er is een geval beschreven van plotselinge hartdood bij een persoon met een hartritmestoornis na XTC-gebruik. 32

    Hyponatriëmie. Als gevolg van hyperthermie en de doorgaans warme omgeving waarin massafeesten plaatsvinden, drinken XTC-gebruikers veel water. XTC activeert tevens het antidiuretisch hormoon (ADH). 34 Hyponatriëmie (serum-Na+-gehalte < 136 mmol/l) ontstaat bij inname van water in combinatie met een verhoogde afgifte van ADH om dat water vast te houden. 33 Het gevolg van hyponatriëmie is hersenoedeem doordat de osmotische gradiënt water de cellen in drijft. Het hersenoedeem veroorzaakt een verhoging van de intracraniale druk, waardoor insulten, coma en inklemming van de hersenstam ontstaan. 35 36 Ernstige tot fatale hyponatriëmie is beschreven in enkele ‘case-reports’. 36 37 Hoewel drinken warmte-stuwing en uitdroging voorkomt, wordt aanbevolen isotoon vocht te drinken (zoals sportdranken), omdat hypotone dranken hyponatriëmie veroorzaken.

    Met uitzondering van de leverschade en hyponatriëmie zijn de beschreven symptomen niet uniek voor XTC. Ze kunnen tevens optreden bij intoxicatie met amfetamine en cocaïne. 11 12

    ONVOORSPELBAARHEID VAN ACUTE INTOXICATIE
    Tot nu toe zijn meer dan vijftig sterfgevallen beschreven ten gevolge van acute XTC-intoxicatie. Sommigen beweren dat het risico om te overlijden aan XTC-gebruik relatief klein is, aangezien de groep gebruikers vele malen groter is. Het risico om te overlijden aan een XTC-intoxicatie is inderdaad niet groter dan het risico op het overlijden aan een verkeersongeluk. 38 Het probleem is dan ook niet het aantal dodelijke slachtoffers, maar de onvoorspelbaarheid van het ontstaan van ernstige symptomen na XTC-gebruik. 39 Er zijn sterfgevallen na het gebruik van één pil (niet-verontreinigde) XTC beschreven, terwijl anderen na meerdere pillen ongedeerd blijven. 40 Deze gegevens suggereren dat een XTC-intoxicatie een idiosyncratische* reactie en geen dosisafhankelijke reactie is. 39
    Er bestaat een aantal hypothesen over het interindividuele verschil in sterfterisico. Ten eerste is geopperd dat er een genetische variabiliteit bestaat in het leverenzym CYP2D6, een P450-enzym, dat verantwoordelijk is voor de afbraak van XTC. 41 Het gevolg hiervan zou zijn dat bij mensen die een trager werkend enzymsysteem hebben, de actieve stof langer werkzaam is en zo een groter nadelig effect kan sorteren. Een tweede theorie die hierop aansluit is dat de farmacokinetiek van XTC non-lineair zou zijn. 42 Dat wil zeggen dat een kleine vermeerdering van werkzame stof een onevenredig groot effect heeft. Een derde, voornamelijk in de lekenpers vaak gehoord, argument is dat de XTC-pillen vaak onzuiver zijn en dat niet XTC maar een andere stof het fatale beloop veroorzaakt (figuur). In het uitgaanscircuit doken enige tijd geleden XTC-pillen op die met het zeer toxische paramethoxyamfetamine (PMA) verontreinigd waren. Dit had enkele dodelijke slachtoffers tot gevolg. 43 Tot nu toe wijzen onderzoeken echter uit dat het bij de verontreiniging van XTC meestal om relatief weinig toxische stoffen gaat, zoals cafeïne, adrenaline, salicylaten of zelfs een farmacologisch inactieve stof. XTC scoort in vergelijking met andere drugs zelfs hoog wat betreft betrouwbaarheid van de samenstelling. 44-47

    TOXICITEIT BIJ CHRONISCH GEBRUIK
    Neuropsychiatrische effecten op de korte termijn, zoals een paniekstoornis en een depressieve stemming een aantal dagen na het gebruik van XTC (de ‘terrible Tuesdays’), waren al langer bekend. 8 48 Nog niet zo lang geleden werd in proefdieronderzoek aangetoond dat XTC en amfetaminen in het algemeen bij langdurig gebruik schadelijk voor zenuwcellen zijn. 49 Onlangs werd deze zogenoemde neurotoxiciteit in de hersenen van een mens aangetoond. 50 De grens voor neurotoxiciteit blijkt te liggen bij het gebruik van vijftig pillen of meer, ongeacht de tijdsduur. Een onderzoek van een Amsterdamse onderzoeksgroep bevestigde de neurotoxiciteit van XTC en toonde tevens aan dat vrouwen gevoeliger zouden zijn voor de schade dan mannen, maar dat deze veranderingen bij vrouwen bij onthouding reversibel zouden kunnen zijn. 51 Mogelijke neuropsychiatrische gevolgen variëren van geheugenverlies, verminderde besluitvaardigheid en gebrek aan zelfcontrole tot psychotische episoden, ernstige depressie en suïcidale gedachten. 9 52 53

    CONCLUSIES
    Sinds de jaren tachtig is regelmatig over XTC gepubliceerd; er bestaan ruim 1.000 wetenschappelijke artikelen over XTC. Veel van de huidige kennis is echter gebaseerd op ‘case-reports’. Het is daarom van belang grootschalig onderzoek op te zetten om de acute toxiciteit en de toxiciteit op lange termijn vast te stellen.

    Rond XTC bestaat een mythe van veiligheid, die wordt bevestigd door de media. Voorlichting, in het bijzonder over de vermeende veiligheid van de drug, is daarom van bijzonder belang.





    LITERATUUR
    1 McDowell DM, Kleber HD. MDMA: Its history and pharmacology. Psychiatr Ann 1994;24:127-30.
    2 Weir E. Raves: a review of the culture, the drugs and the prevention of harm. CMAJ 2000;162:1843-8.
    3 Schwartz RH, Miller NS. MDMA (ecstasy) and the rave: a review. Pediatrics 1997;100:705-8.
    4 Peroutka SJ. Incidence of recreational use of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ‘ecstasy’) on an undergraduate campus. N Engl J Med 1987;24:1542-3.
    5 Abraham MD, Cohen PDA, Til RJ van, Winter MAL de. Licit and illicit drug use in the Netherlands 1997. Amsterdam: CEDRO; 1999.
    6 Kalant H. The pharmacology and toxicology of ‘ecstasy’ (MDMA) and related drugs. CMAJ 2001;165:917-28.
    7 Green AR, Cross AJ, Goodwin GM. Review of the pharmacology and clinical pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or ‘Ecstasy’). Psychopharmacology 1995;119:247-60.
    8 Peroutka SJ, Newman H, Harris H. Subjective effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in recreational users. Neuropsychopharmacology 1988; 1:273-7.
    9 Bryden AA, Rothwell PJN, O’Reilly PH. Urinary retention with misuse of ‘ecstasy’. BMJ 1995;310:504.
    10 Doyon S. The many faces of ecstasy. Curr Opin Pediatr 2001;13:170-6.
    11 Ginsberg MD, Hertzman M, Schmidth-Nowara W. Amphetamine intoxication with coagulopathy, hyperthermia and reversible renal failure – a syndrome resembling heat stroke. Ann Int Med 1970;73:81-5.
    12 Roth D, Alarcón FJ, Fernandez JA, Preston RA, Bourgoignie JJ. Acute rabdomyolysis associated with cocaine intoxication. N Engl J Med 1988;319:673-7.
    13 Mallick A. MDMA induced hyperthermia: a survivor with an initial body temperature of 42.9 degrees C. J Accid Emerg Med 1997;14:336-8.
    14 Colado MI, Williams JL, Green AR. The hyperthermic and neurotoxic effect of ‘Ecstasy’ (MDMA) and 3,4 methylenedioxyamphetamine (MDA) in the Dark Agouti (DA) rat, a model of the CYP2D6 poor metabolizer phenotype. Br J Pharmacol 1995;115:1281-9.
    15 Mechan AO, Esteban B, O’Shea E, Elliott J, Colado I, Green AR. The pharmacology of the acute hyperthermic response that follows administration of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ‘ecstasy’) to rats. Br J Pharmacol 2002;135:170-80.
    16 Screaton GR, Cairns HS, Sarner M, Singer M, Thrasher A, Cohen SL. Hyperpyrexia and rabdomyolysis after MDMA (‘ecstasy’) abuse. Lancet 1992;339:677-8.
    17 Gaffin SL, Gardner JW, Flinn SD. Cooling methods for heatstroke victims. Ann Int Med 2000;132:678.
    18 Kashmeery AMS. Cold iv infusion vs body cooling unit in heatstroke treatment. Int J Health Sciences 1995;6:195-200.
    19 Emonts M, Meinders AE. Hitteberoerte: pathofysiologie en pathogenese. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:509-13.
    20 Koffler A, Friedler RM, Massry SG. Acute renal failure due to nontraumatic rabdomyolysis. Ann Int Med 1976;85:23-8.
    21 Fahal IH, Sallomi DF, Yaqoob M, Bell GM. Acute renal failure after ecstasy. BMJ 1992;305:29.
    22 Knochel JP. Rabdomyolysis and myoglobinuria. Ann Rev Med 1982;33:435-43.
    23 Vertel RM, Knochel JP. Acute renal failure due to heat injury. Am J Med 1967;43:435-51.
    24 Levi M, Cate H ten. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999;341:586-92.
    25 Strother SV, Bull JM, Branham SA. Activation of coagulation during therapeutic whole body hyperthermia. Thromb Res 1986;43:353-60.
    26 Bouchama A, Hammami MM, Haq A, Jackson J, Al-Sedairy S. Evidence for endothelial cell activation/injury in heatstroke. Crit Care Med 1996;24:1173-8.
    27 Ellis AJ, Wendon JA, Portmann B, Williams R. Acute liver damage and ecstasy ingestion. Gut 1996;38:454-8.
    28 Andreu V, Mas A, Bruguera M, Salméron JM, Moreno V, Nogué S, Rodés J. Ecstasy: a common cause of severe acute hepatotoxicity. J Hepatol 1998;29:394-7.
    29 Lester SJ, Baggott M, Welm S, Schiller NB, Jones RT, Foster E, Mendelson J. Cardiovascular effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine – a double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2000;133:969-73.
    30 Reneman L, Habraken JBA, Majoie CBL, Booij J, Heeten GJ den. MDMA (‘Ecstasy’) and its association with cerebrovascular accidents: preliminary findings. Am J Neuroradiol 2000;21:1001-7.
    31 Harries DP, Silva R de. ‘Ecstasy’ and intracerebral haemorrhage. Scott Med J 1992;37:150-2.
    32 Suarez FV, Riemersma R. ‘Ecstasy’ and the sudden cardiac death. Am J Forensic Med Pathol 1988;9:339-41.
    33 Halperin ML, Goldstein MB. Sodium and water. In: Halperin ML, Goldstein MB, editors. Fluid, eletrolyte, and acid-base physiology. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. p. 227-329.
    34 Henry JA, Fallon JK, Kicman AT, Hutt AJ, Cowan DA, Forsling M. Low-dose MDMA (‘ecstasy’) induces vasopressin secretion. Lancet 1998;351:1784.
    35 Matthai SM, Davidson DC, Sills JA, Alexandrou D. Cerebral oedema after ingestion of MDMA (‘ecstasy’) and unrestricted intake of water. BMJ 1996;312:1359.
    36 Maxwell DL, Polkey MI, Henry JA. Hyponatraemia and catatonic stupor after taking ‘ecstasy’. BMJ 1993;307:1399.
    37 Parr MJA, Low HM, Botterill P. Hyponatraemia and death after ‘ecstasy’ ingestion. Med J Austr 1997;166:136-7.
    38 Gore SM. Fatal uncertainty: death-rate from use of ecstasy or heroin. Lancet 1999;354:1265-6.
    39 Henry JA. Ecstasy and the dance of death – severe reactions are unpredictable. BMJ 1992;305:5-6.
    40 Hoorn EJ. A fatal case of Ecstasy poisoning. Paediatr Child Health 2001;6:491.
    41 Torre R de la. Ortuno J, Mas M, Farré M, Segura J. Fatal MDMA intoxication. Lancet 1999;353:593.
    42 Schwab M, Seyringer E, Brauer RB, Hellinger A, Griese E. Fatal MDMA intoxication. Lancet 1999;353:594.
    43 Dodelijke pil in uitgaanscircuit. NRC Handelsblad 2001 27 oktober:3.
    44 Bagott M, Heifets B, Jones RT, Mendelson J, Sferios E, Zehnder J. Chemical analysis of ecstasy pills. JAMA 2000;284:2190.
    45 Renfroe CL. MDMA on the street: analysis anonymous. J Psychoactive Drugs 1986;18:363-9.
    46 Sherlock K, Wolff K, Hay AWM, Conner M. Analysis of illicit ecstasy tablets: implications for clinical management in the accident and emergency department. J Accid Emerg Med 1999;16:194-7.
    47 Wolff K, Hay AWM, Sherlock K, Conner M. Contents of ‘ecstasy’. Lancet 1995;346:1104.
    48 McCann UD, Ricaurte GA. MDMA (‘ecstasy’) and panic disorder: induction by a single dose. Am J Psychiatry 1989;146:119.
    49 Ricaurte G, Byran G, Strauss L, Seiden L, Schuster C. Hallucinogenic amphetamine selectively destroys brain serotonin nerve terminals. Science 1985;229:986-8.
    50 Kish SJ, Furukawa Y, Ang L, Vorce SP, Kalasinsky KS. Striatal serotonin is depleted in brain of a human MDMA (Ecstasy) user. Neurology 2000;25:294-6.
    51 Reneman L, Booij J, Bruin K de, Reitsma JB, Wollf FA de, Gunning WB, et al. Effects of dose, sex, and long-term abstention from use on toxic effects of MDMA (ecstasy) on brain serotonin neurons. Lancet 2001;358:1864-9.
    52 Reneman L, Booij J, Schmand B, Brink W van den, Gunning WB. Memory disturbances in ‘Ecstasy’ users are correlated with an altered brain serotonin neurotransmission. Psychopharmacology 2000;148:322-4.
    53 McCann UD, Eligulashvili V, Ricaurte GA. (±)3,4-methylenedioxymethamphetamine (‘ecstasy’)-induced serotonin neurotoxicity: clinical studies. Neuropsychobiology 2000;42:11-6.

    Hierbij mijn excuses voor de nummering die niet zo vlotjes is.
     
Tags: